Phôi học của mắt và phần phụ mắt (Embryology of the Eye and Ocular Adnexa)

1. Phôi thai học của mắt và các phần phụ là gì

Mắt là cơ quan được hình thành từ sự nhô ra của một phần não trong quá trình phát triển. Từ phần trước của túi não nguyên thủy, hai phần nhô ra xuất hiện và trở thành túi thị giác nguyên thủy. Võng mạc thần kinh và não có cùng nguồn gốc từ ngoại bì thần kinh, do đó có thể nói mắt là “một phần của não”.

Sự phát triển phôi sớm

Sự phát triển của mắt bắt đầu với sự tạo phôi vị (gastrulation). Phôi nang biến đổi thành phôi vị, và ba lá phôi được hình thành: nội bì, trung bì và ngoại bì. Đến tuần thứ 3 của sự phát triển, ba lá phôi tạo thành đĩa phôi ba lá.

Ngay sau sự tạo phôi vị, sự tạo ống thần kinh (neurulation) xảy ra. Tấm thần kinh gấp vào trong để tạo thành ống thần kinh, và vào khoảng ngày thứ 22 của thai kỳ, rãnh thị giác (optic groove) xuất hiện trên các nếp gấp thần kinh. Đến ngày thứ 25, rãnh thị giác phát triển thành túi thị giác (optic vesicle).

Sự hình thành chén thị giác

Khi đầu xa của túi thị giác tiếp cận ngoại bì bề mặt, ngoại bì bề mặt dày lên tạo thành tấm thể thủy tinh (lens plate). Thành trước của túi thị giác lõm vào để tiếp cận thành sau, tạo thành cấu trúc hình chén hai lớp gọi là chén thị giác (optic cup).

Phần hình ống nối chén thị giác với não thất được gọi là cuống thị giác (optic stalk). Cuống thị giác cuối cùng phát triển thành dây thần kinh thị giác.

Bốn mô góp phần vào sự phát triển của mắt

Mắt và các phần phụ được cấu tạo từ bốn mô sau:

Ngoại bì bề mặt

Biểu mô giác mạc: Biệt hóa sau khi tách túi thể thủy tinh

Thể thủy tinh: Hình thành do sự lõm vào của ngoại bì bề mặt

Biểu mô mi mắt và kết mạc: Có nguồn gốc từ ngoại bì bề mặt

Tuyến lệ và tuyến Meibom: Phát triển từ biểu mô kết mạc

Ngoại bì thần kinh

Võng mạc và biểu mô sắc tố võng mạc: Biệt hóa từ lá trong và lá ngoài của chén thị

Biểu mô mống mắt và thể mi: Có nguồn gốc từ rìa trước của chén thị

Thần kinh thị giác: Hình thành từ sợi trục của tế bào hạch võng mạc

Dịch kính: Đóng góp lớn nhất về thể tích tương đối

Trung bì

Cơ ngoại nhãn: Hình thành từ các tiết cơ trước tai

Mỡ hốc mắt và mô liên kết: Có nguồn gốc từ trung bì

Mạng mạch hắc mạc: Được cảm ứng từ trung bì xung quanh chén thị

Mô xung quanh cơ thể mi: Đóng góp từ trung bì

Tế bào mào thần kinh (lá phôi thứ tư)

Nhu mô và nội mô giác mạc: Hình thành từ sự di chuyển của tế bào mào thần kinh

Nhu mô mống mắt: Nồng độ melanocyte quyết định màu mống mắt

Củng mạc và bè củng mạc: Có nguồn gốc từ mào thần kinh

Xương hốc mắt: Cốt hóa chủ yếu từ dòng mào thần kinh

Mào thần kinh là cấu trúc hình thành tạm thời giữa ngoại bì bề mặt và tấm thần kinh trong quá trình hình thành ống thần kinh ở động vật có xương sống, và được gọi là “lá phôi thứ tư” vì tầm quan trọng của nó. Các tế bào mào thần kinh di chuyển đến nhiều nơi trong phôi thông qua quá trình thoát biểu mô và chuyển đổi biểu mô-trung mô, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của mắt.

Q Sự phát triển của mắt bắt đầu khi nào?

Sự phát triển của mắt bắt đầu vào tuần thứ 3 của thai kỳ (khoảng ngày thứ 22) với sự xuất hiện của rãnh thị giác trên tấm thần kinh. Đến ngày thứ 25, nó phát triển thành túi thị giác, sau đó trải qua sự hình thành chén thị giác để biệt hóa các mô khác nhau. Cấu trúc cơ bản của nhãn cầu được hình thành trong suốt thời kỳ bào thai, và sự hoàn thiện của điểm vàng tiếp tục cho đến 16 tuần sau sinh.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Sự phát triển bình thường của mắt được kiểm soát chính xác bởi nhiều gen và tín hiệu phân tử. Các bất thường trong các yếu tố này gây ra bệnh mắt bẩm sinh.

Các Gen Chính Liên Quan đến Phát triển Mắt

Gen	Chức năng và Bệnh liên quan
PAX6	Gen chủ chốt trong hình thành mắt. Đột biến gây vô mống mắt, u nhãn, vi nhãn cầu và bất thường Peters
SHH	Phân chia một trường thị giác duy nhất thành hai mắt. Đột biến gây mắt một (cyclopia)
PAX2	Cần thiết cho sự hình thành cuống mắt và đóng khe phôi

Gen PAX6 là gen kiểm soát chính cần thiết cho sự hình thành mắt, được phát hiện từ nghiên cứu phát triển của ruồi giấm. Ở người, nó được xác định là gen gây ra chứng vô mống mắt (aniridia). Gen PAX6 nằm cạnh gen ức chế khối u WT1 trên nhiễm sắc thể 11p13, và khi cả hai bị mất sẽ gây ra hội chứng WAGR (u Wilms, vô mống mắt, bất thường cơ quan sinh dục tiết niệu, chậm phát triển tâm thần).

Bất thường đường truyền tín hiệu acid retinoic

Acid retinoic (RA) là phân tử tín hiệu cần thiết cho sự phát triển của mắt ¹⁾. Retinol (vitamin A) được chuyển đổi thành retinal bởi RDH10, sau đó thành RA bởi ALDH1A1, ALDH1A2 và ALDH1A3 ¹⁾.

Ở người, đột biến ở bốn gen đường truyền tín hiệu RA: RBP4, STRA6, ALDH1A3, RARB, cũng như PITX2, FOXC1 được điều hòa bởi RA, có liên quan đến chứng vô nhãn và vi nhãn ¹⁾.

Đột biến PITX2 gây hội chứng Axenfeld-Rieger, và đột biến FOXC1 gây bất thường đoạn trước mắt ¹⁾.

Bệnh mắt bẩm sinh do bất thường phát triển

Coloboma (khuyết màng bồ đào) là dị tật bẩm sinh do đóng khe phôi không hoàn toàn. Khe phôi bắt đầu đóng từ phần trung tâm vào khoảng tuần thứ 6 của thai kỳ và hoàn thành vào tuần thứ 7. Nếu quá trình đóng bị cản trở, sẽ để lại một khe hở kéo dài từ đồng tử xuống dưới, gây coloboma mống mắt, coloboma hắc mạc, coloboma khổng lồ, thường kèm theo vi nhãn.

Q Đột biến gen PAX6 gây ra những bệnh mắt nào?

Gen PAX6 là gen kiểm soát chính của sự hình thành mắt. Đột biến của nó gây ra vô mống mắt, coloboma, vi nhãn, bất thường Peters, và giảm sản hoàng điểm. Ngoài ra, mất đồng thời gen WT1 lân cận gây hội chứng WAGR (u Wilms, vô mống mắt, bất thường cơ quan sinh dục tiết niệu, chậm phát triển tâm thần).

6. Sinh lý bệnh và cơ chế phát sinh chi tiết

Phần này trình bày chi tiết quá trình phát triển của từng mô mắt theo trình tự thời gian.

Sự hình thành cốc thị giác và túi thể thủy tinh (tuần thứ 4-6 của thai kỳ)

Vào đầu tuần thứ 3 của thai kỳ, một rãnh thị giác xuất hiện ở phần trung tâm của mảng thần kinh. Đây là khởi đầu của sự phát triển cơ quan thị giác. Vào cuối tuần thứ 3, hai bên của hố thị giác mở rộng dạng túi và hình thành túi thị giác.

Vào tuần thứ 4 của thai kỳ, thành trước của đầu xa túi thị giác tiếp cận ngoại bì bề mặt, và hình thành mảng thể thủy tinh. Sau đó, thành trước của túi thị giác lõm vào tạo thành cốc thị giác, và mảng thể thủy tinh dày lên và lõm vào tạo thành túi thể thủy tinh bên trong cốc thị giác vào tuần thứ 5.

Một khe hở xuất hiện ở phần dưới của cốc thị giác (khe thị giác), và một khe hở cũng xuất hiện ở thành dưới của cuống thị giác (khe cuống thị giác). Cả hai được gọi chung là khe hở phôi thai. Động mạch thủy tinh thể, nhánh của động mạch thị giác lưng, đi vào cốc thị giác qua khe hở phôi thai. Sự đóng kín bắt đầu từ phần trung tâm vào khoảng tuần thứ 6 và hoàn thành vào tuần thứ 7.

Sự biệt hóa của lá trong và lá ngoài của cốc thị giác

Lá trong và lá ngoài của cốc thị giác ban đầu đều là biểu mô trụ giả tầng, nhưng sau đó đi theo các số phận khác nhau.

Lá trong dày lên do sự phân chia tế bào mạnh mẽ và biệt hóa thành võng mạc cảm giác (võng mạc thần kinh). Tuy nhiên, ở vùng gần rìa đồng tử, nó không dày lên mà vẫn là biểu mô hình khối đơn giản, tạo thành phần biểu mô của thể mi và mống mắt.

Lá ngoài trở nên mỏng hơn khi cốc thị giác mở rộng, và các hạt melanin xuất hiện vào cuối tuần thứ 5 để biệt hóa thành biểu mô sắc tố võng mạc. Đáng chú ý là biểu mô sắc tố võng mạc là mô sắc tố duy nhất trong cơ thể không có nguồn gốc từ tế bào mào thần kinh.

Phần nơi lá trong gấp vào lá ngoài tạo thành một lỗ tròn đều đặn hướng về phía trước, đó là đồng tử tương lai.

Sự phát triển của thể thủy tinh

Khi túi thể thủy tinh tách khỏi ngoại bì bề mặt và được bao bọc bởi phần trước của cốc thị giác, màng đáy của các tế bào biểu mô đơn lớp trở thành bao thể thủy tinh. Các tế bào của thành trước vẫn là biểu mô thể thủy tinh đơn lớp, trong khi các tế bào của thành sau kéo dài về phía trước như sợi thể thủy tinh nguyên phát.

Vào tuần thứ 6-7, khoang của túi thể thủy tinh biến mất và hình thành nhân thai trong. Các tế bào ở vùng xích đạo phân chia và tăng sinh tạo thành nhân thai ngoài, và sau đó sợi thể thủy tinh thứ phát được thêm vào liên tiếp bên ngoài nó. Các sợi thể thủy tinh thứ phát tiếp tục phát triển suốt đời.

Thể thủy tinh có nguồn gốc từ biểu mô ngoại bì, và mô trung mô không tham gia vào sự hình thành của nó. Trong thời kỳ bào thai, nó được nuôi dưỡng bởi màng mạch thể thủy tinh (có nguồn gốc từ động mạch thủy tinh thể).

Sự biệt hóa của võng mạc thần kinh

Từ lá trong của cốc thị giác hình thành võng mạc thần kinh, biểu mô mống mắt và biểu mô không sắc tố của thể mi; từ lá ngoài hình thành biểu mô sắc tố võng mạc, biểu mô sắc tố của thể mi và các cơ giãn và cơ thắt đồng tử.

Sự biệt hóa của võng mạc thần kinh diễn ra theo hai giai đoạn.

Giai đoạn 1 (biệt hóa theo gradient dọc): Lớp nguyên bào thần kinh biệt hóa thành lớp nguyên bào thần kinh trong và ngoài. Từ lớp trong, tế bào hạch biệt hóa đầu tiên, tiếp theo là tế bào Müller, tế bào lưỡng cực, tế bào vô nhánh và tế bào ngang. Từ lớp ngoài, tế bào cảm thụ ánh sáng biệt hóa. Tế bào hình nón xuất hiện vào tháng thứ ba của thai kỳ, tế bào hình que vào tháng thứ tư.

Giai đoạn 2 (biệt hóa theo gradient ngang): Sự biệt hóa tiến triển từ cực sau ra ngoại vi. Sự phát triển của võng mạc gần như hoàn thành vào tháng thứ chín của thai kỳ, ngoại trừ điểm vàng. Sự biệt hóa của điểm vàng bắt đầu vào tháng thứ sáu của thai kỳ, sự hình thành hố trung tâm bắt đầu vào tháng thứ bảy, và quá trình tạo mô tiếp tục cho đến tuần thứ 16 sau sinh.

Sự phát triển của thể thủy tinh

Thể thủy tinh được hình thành qua ba giai đoạn.

Giai đoạn	Thời điểm	Đặc điểm
Thể thủy tinh nguyên phát	Từ tuần thứ 6 của thai kỳ	Bao gồm động mạch thủy tinh. Sau khi thoái triển, ống Cloquet còn lại.
Thể thủy tinh thứ phát	Từ tuần thứ 9 của thai kỳ	Mạng lưới không tế bào. Cấu thành phần lớn thể thủy tinh trưởng thành.
Thể thủy tinh thứ ba	Cuối thai kỳ	Hình thành dây chằng mi (dây chằng Zinn).

Khi động mạch thủy tinh thể thoái hóa và biến mất vào cuối thai kỳ, thể thủy tinh nguyên phát cũng biến mất. Các nhánh chạy dọc theo bề mặt của lá trong của chén thị giác tồn tại dưới dạng động mạch và tĩnh mạch trung tâm võng mạc.

Sự phát triển của thần kinh thị giác

Vào tuần thứ 6 của thai kỳ, các tế bào hạch võng mạc xuất hiện. Các sợi trục của chúng đi qua lớp trong cùng của võng mạc, xuyên qua lá trong của chén thị giác tại đĩa thị, và kéo dài vào cuống thị giác. Đến tuần thứ 7, chúng đến giao thoa thị giác, và kéo dài qua thể gối bên đến thùy chẩm.

Vào tháng thứ 3 của thai kỳ, màng nuôi được hình thành từ các tế bào mào thần kinh xung quanh cuống thị giác. Đến tháng thứ 5, màng cứng xuất hiện, và vào tháng thứ 6, màng nhện biệt hóa. Sự tạo myelin bắt đầu vào tháng thứ 5 tại thể gối bên và tiến triển về phía võng mạc.

Sự phát triển của giác mạc và góc tiền phòng

Sau khi túi thể thủy tinh tách ra vào tuần thứ 4 của thai kỳ, ngoại bì bề mặt biệt hóa thành biểu mô giác mạc. Vào tuần thứ 6, các tế bào mào thần kinh xâm nhập giữa biểu mô giác mạc và thể thủy tinh để hình thành màng Bowman và nội mô giác mạc. Sau đó, các tế bào mào thần kinh lại xâm nhập để hình thành nhu mô giác mạc.

Vào tuần thứ 7 của thai kỳ, các tế bào mào thần kinh xâm nhập giữa nội mô giác mạc và thể thủy tinh để hình thành màng đồng tử và nhu mô mống mắt. Vào tháng thứ 3 đến thứ 4, ống Schlemm hình thành, tiền phòng xuất hiện, và bè củng giác mạc cũng được hình thành từ các tế bào mào thần kinh.

Sự phát triển của mống mắt, thể mi, hắc mạc và củng mạc

Mống mắt: Vào tháng thứ 3 của thai kỳ, biểu mô mống mắt hai lớp (trước và sau) hình thành từ bờ trước của chén thị giác. Cơ thắt đồng tử bắt đầu biệt hóa vào tháng thứ 4 và hoàn thành vào tháng thứ 8. Cơ giãn đồng tử bắt đầu biệt hóa vào tháng thứ 6 và hoàn thành sau khi sinh. Các cơ nội tại của mống mắt có nguồn gốc từ ngoại bì thần kinh.

Thể mi: Vào tháng thứ 3 của thai kỳ, các nếp gấp hình thành trên lá trong và lá ngoài của chén thị giác để tạo thành các mỏm thể mi. Nhu mô thể mi và cơ thể mi được hình thành từ các tế bào mào thần kinh.

Hắc mạc: Vào tuần thứ 5 của thai kỳ, các hạt melanin xuất hiện trong biểu mô sắc tố võng mạc, và một mạng lưới mao mạch được cảm ứng từ mô trung mô xung quanh chén thị giác. Vào tháng thứ 4, mạng lưới mạch máu hắc mạc hình thành.

Củng mạc: Vào tuần thứ 7 của thai kỳ, sự hình thành bắt đầu từ các tế bào mào thần kinh ở bờ trước của chén thị giác, kéo dài về phía sau và đến cực sau vào tháng thứ 5.

Sự phát triển của mi mắt, tuyến lệ, cơ ngoại nhãn và hốc mắt

Mi mắt: Vào tuần thứ 6 của thai kỳ, hai nếp gấp hình thành phía trên và phía dưới mắt. Vào tháng thứ 3, chúng tạm thời dính lại, và sự tách rời bắt đầu lại vào tháng thứ 6 và hoàn thành vào tháng thứ 7. Biểu mô kết mạc, lông mi và các tuyến khác nhau (tuyến Moll, tuyến Zeis, tuyến Meibom) phát triển từ ngoại bì bề mặt, trong khi cơ vòng mi và sụn mi phát triển từ trung bì.

Tuyến lệ: Vào tuần thứ 10 của thai kỳ, các tế bào đáy của biểu mô kết mạc ở vùng cùng đồ trên thái dương xâm nhập vào mô trung mô để hình thành tuyến. Sự tiết nước mắt phản xạ có thể không bắt đầu cho đến 1-3 tuần sau khi sinh.

Cơ ngoài nhãn cầu: Vào tuần thứ 4 của phôi, mô trung mô xung quanh chén thị giác tập trung lại để hình thành mầm. Vào tuần thứ 8, 4 cơ thẳng và 2 cơ chéo biệt hóa, và cơ nâng mi trên tách ra từ cơ thẳng trên.

Hốc mắt: Xương hốc mắt chủ yếu có nguồn gốc từ mào thần kinh, và quá trình cốt hóa màng bắt đầu vào tuần thứ 6 của phôi. Xương bướm và xương sàng phát triển qua quá trình cốt hóa nội sụn.

Vai trò của Tín hiệu Acid Retinoic

Acid retinoic (RA) kiểm soát hai giai đoạn quan trọng trong sự phát triển của mắt ¹⁾.

Giai đoạn 1: Hình thành chén thị giác (tương đương E8.5–E10.5 ở chuột) RA cần thiết cho sự hình thành chén thị giác thông qua sự lõm vào (gấp nếp) của túi thị giác ¹⁾. Đặc biệt, sự lõm vào của túi thị giác mặt bụng bị ức chế khi thiếu RA ¹⁾. Aldh1a2 sản xuất RA ở trung mô quanh mắt tại E8.5–E9.5, và mất tổng hợp RA ở giai đoạn này dẫn đến thất bại trong hình thành chén thị giác ¹⁾.

Giai đoạn 2: Sự hình thành đoạn trước (sau E10.5 ở chuột) RA được sản xuất ở võng mạc lưng (Aldh1a1) và bụng (Aldh1a3) và khuếch tán đến trung mô quanh mắt có nguồn gốc từ mào thần kinh bên ngoài chén thị giác ¹⁾. Mất RA gây tăng sinh quá mức trung mô, dẫn đến vi nhãn cầu, bất thường giác mạc và bất thường mi mắt ¹⁾.

RA kích hoạt Pitx2 ở trung mô quanh mắt, và Pitx2 cảm ứng Dkk2 (chất đối kháng WNT) để ức chế tín hiệu WNT, từ đó hạn chế sự tăng sinh quá mức của trung mô ¹⁾.

Q Acid retinoic tham gia vào sự phát triển của mắt như thế nào?

Acid retinoic (RA) là chất chuyển hóa có hoạt tính của vitamin A, kiểm soát hai giai đoạn trong sự phát triển của mắt: hình thành chén thị giác và sự hình thành đoạn trước. RA được sản xuất ở võng mạc và khuếch tán đến trung mô quanh mắt có nguồn gốc từ mào thần kinh, ức chế tín hiệu WNT qua con đường Pitx2-Dkk2. Các đột biến gen trong con đường tín hiệu RA gây ra các bệnh mắt bẩm sinh như vô nhãn cầu và vi nhãn cầu.

7. Nghiên cứu Mới nhất và Triển vọng Tương lai

Xác định Gen Đích Trực tiếp của RA

Tín hiệu RA hoạt động thông qua sự gắn kết của thụ thể RA trong nhân (RAR) với các yếu tố đáp ứng RA (RARE) để kiểm soát phiên mã ¹⁾. Tuy nhiên, các gen đích trực tiếp của RA trong sự phát triển của mắt vẫn chưa được xác định ¹⁾. Có hàng nghìn RARE trong bộ gen của chuột và người, và sự biểu hiện của hàng nghìn gen thay đổi khi mất RA, do đó việc xác định đích trực tiếp không dễ dàng ¹⁾.

Phương pháp Tiếp cận Biểu sinh

Trong nghiên cứu gần đây, một phương pháp đã được phát triển để phát hiện sự lắng đọng phụ thuộc RA của H3K27ac (dấu hiệu hoạt hóa gen) và H3K27me3 (dấu hiệu ức chế gen) bằng ChIP-seq, và tích hợp với dữ liệu RNA-seq để thu hẹp các gen đích trực tiếp ¹⁾. Phương pháp này đã được chứng minh trên mô thân, nếu được áp dụng vào sự phát triển của mắt, dự kiến sẽ xác định toàn diện các gen đích của RA ¹⁾.

Mô hình Knockout Rdh10

RDH10 là enzyme duy nhất chịu trách nhiệm cho bước đầu tiên của quá trình tổng hợp RA (chuyển đổi retinol thành retinal), và chuột knockout Rdh10 có thể sống sót đến E10.5, không có hoạt tính RA trong túi thị giác và biểu hiện dị dạng cốc thị giác ¹⁾. Mô hình này dễ thao tác thực nghiệm hơn so với knockout ba Aldh1a1/Aldh1a2/Aldh1a3 và sẽ là mô hình hữu ích để làm sáng tỏ cơ chế hình thành cốc thị giác trong tương lai ¹⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Duester G. Towards a Better Vision of Retinoic Acid Signaling during Eye Development. Cells. 2022;11(3):322.
Morax S, Hurbli T. The management of congenital malpositions of eyelids, eyes and orbits. Eye (Lond). 1988;2 ( Pt 2):207-19. PMID: 3143607.
Paulsen FP, Berry MS. Mucins and TFF peptides of the tear film and lacrimal apparatus. Prog Histochem Cytochem. 2006;41(1):1-53. PMID: 16798129.