L’œil est un organe formé par une saillie d’une partie du cerveau au cours du développement. Deux protubérances latérales émergent de la partie antérieure de la vésicule cérébrale primitive, formant la vésicule optique primitive. La rétine neurale et le cerveau proviennent tous deux du neuroectoderme, ce qui fait de l’œil une véritable « partie du cerveau ».
Le développement de l’œil commence par la gastrulation. La blastula se transforme en gastrula, formant les trois feuillets embryonnaires : endoderme, mésoderme et ectoderme. À la 3e semaine de développement, les trois feuillets constituent le disque embryonnaire trilaminaire.
Immédiatement après la gastrulation, la neurulation a lieu. La plaque neurale se replie vers l’intérieur pour former le tube neural, et vers le 22e jour de gestation, le sillon optique apparaît sur les plis neuraux. Vers le 25e jour, le sillon optique évolue en vésicule optique.
Lorsque l’extrémité distale de la vésicule optique s’approche de l’ectoderme superficiel, celui-ci s’épaissit pour former la plaque cristallinienne. La paroi antérieure de la vésicule optique s’invagine vers la paroi postérieure, formant une structure en forme de coupe à double paroi, appelée cupule optique.
La partie tubulaire reliant la cupule optique au ventricule cérébral est appelée pédoncule optique. Le pédoncule optique deviendra finalement le nerf optique.
L’œil et ses annexes sont constitués des quatre lignées tissulaires suivantes :
Ectoderme superficiel
Épithélium cornéen : se différencie après la séparation de la vésicule cristallinienne
Cristallin : formé par l’invagination de l’ectoderme superficiel
Épithélium palpébral et conjonctival : dérivés de l’ectoderme superficiel
Glandes lacrymales et glandes de Meibomius : se développent à partir de l’épithélium conjonctival
Neuroectoderme
Rétine et épithélium pigmentaire rétinien : se différencient à partir des couches interne et externe de la cupule optique
Épithélium irien et épithélium ciliaire : dérivés du bord antérieur de la cupule optique
Nerf optique : formé par les axones des cellules ganglionnaires rétiniennes
Corps vitré : contribution la plus importante en volume
Mésoderme
Muscles extra-oculaires : formés à partir des somites pré-auriculaires
Graisse orbitaire et tissu conjonctif : dérivés du mésoderme
Réseau vasculaire choroïdien : induit à partir du mésoderme entourant la cupule optique
Tissu péri-musculaire ciliaire : contribution du mésoderme
Cellules de la crête neurale (quatrième feuillet embryonnaire)
Stroma et endothélium cornéens : formés par la migration des cellules de la crête neurale
Stroma de l’iris : la concentration en mélanocytes détermine la couleur de l’iris
Sclère et trabéculum : dérivés de la crête neurale
Os orbitaire : ossification principalement à partir de la crête neurale
La crête neurale est une structure temporaire formée entre l’ectoderme épidermique et la plaque neurale lors de la neurulation chez les vertébrés. En raison de son importance, elle est appelée le « quatrième feuillet embryonnaire ». Les cellules de la crête neurale subissent une dé-épithélialisation et une transition épithélio-mésenchymateuse, puis migrent dans diverses régions de l’embryon, jouant un rôle crucial dans le développement oculaire.
Le développement de l’œil commence à la 3e semaine de gestation (vers le 22e jour de grossesse) avec l’apparition des sillons optiques sur la plaque neurale. Au 25e jour, ils évoluent en vésicules optiques, puis en cupules optiques, suivies de la différenciation des différents tissus. La structure de base du globe oculaire se forme pendant la période fœtale, et la maturation de la macula se poursuit jusqu’à 16 semaines après la naissance.
Le développement normal de l’œil est finement régulé par de multiples gènes et signaux moléculaires. Leurs anomalies entraînent des maladies oculaires congénitales.
| Gène | Fonction et maladies associées |
|---|---|
| PAX6 | Gène maître de la formation de l’œil. Les mutations provoquent l’aniridie, le colobome, la microphtalmie et l’anomalie de Peters. |
| SHH | Divise le champ oculaire unique en deux yeux. Les mutations provoquent la cyclopie. |
| PAX2 | Essentiel pour la formation de la tige optique et la fermeture de la fente embryonnaire |
Le gène PAX6 est un gène maître de contrôle essentiel pour la formation de l’œil, découvert grâce à des études sur le développement de la drosophile. Chez l’humain, il a été identifié comme le gène responsable de l’aniridie. Le gène PAX6 est adjacent au gène suppresseur de tumeur WT1 sur le chromosome 11p13, et leur délétion conjointe entraîne le syndrome WAGR (tumeur de Wilms, aniridie, anomalies urogénitales, retard mental).
L’acide rétinoïque (AR) est une molécule de signalisation essentielle pour le développement oculaire1). Le rétinol (vitamine A) est converti en rétinal par RDH10, puis en AR par ALDH1A1, ALDH1A2 et ALDH1A31).
Chez l’humain, les mutations de quatre gènes de la voie de signalisation de l’AR — RBP4, STRA6, ALDH1A3, RARB — ainsi que de PITX2 et FOXC1, régulés par l’AR, sont associées à l’anophtalmie et à la microphtalmie1).
Les mutations de PITX2 provoquent le syndrome d’Axenfeld-Rieger, et celles de FOXC1 entraînent des anomalies du segment antérieur de l’œil1).
Le colobome est une anomalie congénitale résultant d’une fermeture incomplète de la fente embryonnaire. La fente embryonnaire commence à se fermer à partir de la partie centrale vers la 6e semaine de gestation et se termine à la 7e semaine. Si la fermeture est entravée, une fissure s’étendant vers le bas depuis la pupille persiste, entraînant un colobome irien, un colobome choroïdien, un colobome géant, etc. Il est souvent associé à une microphtalmie.
Le gène PAX6 est un gène maître de contrôle de la formation de l’œil. Ses mutations entraînent l’aniridie, le colobome, la microphtalmie, l’anomalie de Peters, l’hypoplasie maculaire, etc. De plus, une délétion conjointe avec le gène WT1 adjacent provoque le syndrome WAGR (tumeur de Wilms, aniridie, anomalies urogénitales, retard mental).
Cette section détaille le processus de développement de chaque tissu oculaire dans l’ordre chronologique.
Au début de la 3e semaine de gestation, un sillon optique apparaît dans la partie centrale de la plaque neurale. C’est le début du développement de l’appareil visuel. À la fin de la 3e semaine, les côtés de la fossette optique se dilatent en forme de vésicule, formant la vésicule optique.
À la 4e semaine, la paroi antérieure de l’extrémité distale de la vésicule optique s’approche de l’ectoderme superficiel, formant la placode cristallinienne. Ensuite, la paroi antérieure de la vésicule optique s’invagine pour former la cupule optique, et la placode cristallinienne s’épaissit et s’invagine pour former la vésicule cristallinienne qui se sépare et se forme à l’intérieur de la cupule optique avant la 5e semaine.
Une fissure (la fissure optique) apparaît dans la partie inférieure de la cupule optique, et une fissure (la fissure du pédoncule optique) apparaît également dans la paroi inférieure du pédoncule optique. Les deux ensemble sont appelées la fissure embryonnaire. L’artère hyaloïde, issue de l’artère ophtalmique dorsale, pénètre dans la cupule optique par la fissure embryonnaire. La fermeture commence vers la partie centrale à la 6e semaine et se termine à la 7e semaine.
Initialement, les couches interne et externe de la cupule optique sont toutes deux un épithélium cylindrique pseudostratifié, mais elles suivent ensuite des destins différents.
La couche interne s’épaissit par une division cellulaire active et se différencie en rétine sensorielle (rétine neurale). Cependant, près du bord pupillaire, elle ne s’épaissit pas et devient un épithélium cubique simple, formant les parties épithéliales du corps ciliaire et de l’iris.
La couche externe s’amincit à mesure que la cupule optique s’agrandit, et des granules de mélanine apparaissent à la fin de la 5e semaine, se différenciant en épithélium pigmentaire rétinien (EPR). Il est à noter que l’épithélium pigmentaire rétinien est le seul tissu pigmentaire du corps qui ne dérive pas des cellules de la crête neurale.
La partie où la couche interne se replie sur la couche externe forme un orifice circulaire vers l’avant, qui deviendra la pupille.
Lorsque la vésicule cristallinienne se sépare de l’ectoderme de surface et est englobée par la partie antérieure de la cupule optique, la membrane basale des cellules épithéliales monocouches devient la capsule du cristallin. Les cellules de la paroi antérieure restent sous forme d’épithélium cristallinien monocouche, tandis que les cellules de la paroi postérieure s’étendent vers l’avant en tant que fibres cristalliniennes primaires.
À la 6e-7e semaine, la lumière de la vésicule cristallinienne disparaît et le noyau embryonnaire se forme. Les cellules de la zone équatoriale se divisent et prolifèrent pour former le noyau fœtal, et à l’extérieur de celui-ci, des fibres cristalliniennes secondaires s’ajoutent successivement. Les fibres cristalliniennes secondaires continuent de se développer tout au long de la vie.
Le cristallin dérive de l’épithélium ectodermique, et le tissu mésenchymateux ne participe pas à sa formation. Pendant la période fœtale, la nutrition est assurée par la tunique vasculaire du cristallin (dérivée de l’artère hyaloïde).
La couche interne de la cupule optique forme la rétine neurale, l’épithélium de l’iris et l’épithélium non pigmenté du corps ciliaire, tandis que la couche externe forme l’épithélium pigmentaire rétinien, l’épithélium pigmenté du corps ciliaire et les muscles pupillaires de l’iris.
La différenciation de la rétine neurale se déroule en deux étapes.
Première étape (différenciation en gradient vertical) : La couche de neuroblastes se différencie en couche neuroblastique interne et externe. La couche neuroblastique interne donne d’abord naissance aux cellules ganglionnaires, puis aux cellules de Müller, aux cellules bipolaires, aux cellules amacrines et aux cellules horizontales. La couche neuroblastique externe donne naissance aux photorécepteurs. Les cônes apparaissent au 3e mois de gestation, les bâtonnets au 4e mois.
Deuxième étape (différenciation en gradient horizontal) : La différenciation progresse du pôle postérieur vers la périphérie. À l’exception de la macula, le développement de la rétine est presque terminé au 9e mois de gestation. La différenciation de la macula commence au 6e mois de gestation, la formation de la fovéa débute au 7e mois, et l’histogenèse se poursuit jusqu’à la 16e semaine après la naissance.
Le vitré se forme en trois étapes.
| Étape | Période | Caractéristiques |
|---|---|---|
| Vitré primaire | À partir de la 6e semaine de gestation | Contient l’artère hyaloïde. Après régression, le canal de Cloquet persiste. |
| Vitré secondaire | À partir de la 9e semaine de gestation | Réseau acellulaire. Constitue la majeure partie du vitré mature. |
| Vitré tertiaire | Fin de la gestation | Forme la zonule ciliaire (zonule de Zinn). |
À la fin de la période fœtale, lorsque l’artère hyaloïde dégénère et disparaît, le vitré primaire disparaît également. Les branches qui longent la surface de la couche interne de la cupule optique persistent sous forme d’artère et veine centrales de la rétine.
À 6 semaines de gestation, les cellules ganglionnaires rétiniennes apparaissent. Leurs axones traversent la couche la plus interne de la rétine, percent la couche interne de la cupule optique au niveau de la papille et s’étendent dans le pédoncule optique. À 7 semaines, ils atteignent le chiasma optique et se prolongent vers le lobe occipital via le corps genouillé latéral.
À 3 mois de gestation, la pie-mère se forme à partir des cellules de la crête neurale autour du pédoncule optique. La dure-mère apparaît vers 5 mois, et l’arachnoïde se différencie à 6 mois. La myélinisation commence à 5 mois au niveau du corps genouillé latéral et progresse vers la rétine.
À 4 semaines de gestation, après la séparation de la vésicule cristallinienne, l’ectoderme superficiel se différencie en épithélium cornéen. À 6 semaines, les cellules de la crête neurale pénètrent entre l’épithélium cornéen et le cristallin pour former la membrane de Bowman et l’endothélium cornéen. Ensuite, les cellules de la crête neurale pénètrent à nouveau pour former le stroma cornéen.
À 7 semaines de gestation, les cellules de la crête neurale pénètrent entre l’endothélium cornéen et le cristallin pour former la membrane pupillaire et le stroma de l’iris. À 3-4 mois, le canal de Schlemm se forme, la chambre antérieure apparaît et le trabéculum se forme également à partir des cellules de la crête neurale.
Iris : À 3 mois de gestation, l’épithélium irien antérieur et postérieur se forme à partir du bord antérieur de la cupule optique. Le sphincter de la pupille commence à se différencier à 4 mois et se termine à 8 mois. Le dilatateur de la pupille commence sa différenciation à 6 mois et se termine après la naissance. Les muscles intrinsèques de l’iris sont dérivés du neuroectoderme.
Corps ciliaire : À 3 mois de gestation, des plis se forment dans les couches interne et externe de la cupule optique, donnant naissance aux procès ciliaires. Le stroma ciliaire et le muscle ciliaire sont formés à partir des cellules de la crête neurale.
Choroïde : À 5 semaines de gestation, des granules de mélanine apparaissent dans l’épithélium pigmentaire rétinien, et un réseau capillaire est induit à partir du tissu mésodermique entourant la cupule optique. À 4 mois, le réseau vasculaire choroïdien est formé.
Sclère : À 7 semaines de gestation, la formation commence à partir des cellules de la crête neurale au bord antérieur de la cupule optique, s’étend vers l’arrière et atteint le pôle postérieur à 5 mois.
Paupières : À 6 semaines de gestation, deux plis se forment au-dessus et en dessous de l’œil. À 3 mois, ils fusionnent temporairement, puis commencent à se séparer à 6 mois et s’ouvrent à 7 mois. L’épithélium conjonctival, les cils et diverses glandes (glandes de Moll, de Zeis, de Meibomius) proviennent de l’ectoderme superficiel, tandis que le muscle orbiculaire et le tarse proviennent du mésoderme.
Glande lacrymale : À 10 semaines de gestation, les cellules basales de l’épithélium conjonctival dans la partie temporale du fornix supérieur s’invaginent dans le tissu mésodermique pour former la glande. La sécrétion lacrymale réflexe peut ne pas commencer avant 1 à 3 semaines après la naissance.
Muscles extra-oculaires : À la 4e semaine de gestation, le mésenchyme autour de la vésicule optique se condense pour former l’ébauche. À la 8e semaine, les 4 muscles droits et les 2 muscles obliques se différencient, et le muscle releveur de la paupière supérieure se sépare du muscle droit supérieur.
Orbite : Les os de l’orbite proviennent principalement de la crête neurale et l’ossification membraneuse commence à la 6e semaine de gestation. L’os sphénoïde et l’os ethmoïde se développent par ossification endochondrale.
L’acide rétinoïque (AR) contrôle deux étapes clés du développement oculaire 1).
Étape 1 : Formation de la cupule optique (équivalent E8.5–E10.5 chez la souris) L’AR est essentiel pour la formation de la cupule optique par invagination (pliage) de la vésicule optique 1). En particulier, l’invagination ventrale de la vésicule optique est inhibée en l’absence d’AR 1). Aldh1a2 produit de l’AR dans le mésenchyme périoculaire à E8.5–E9.5, et la perte de synthèse d’AR à ce stade entraîne une malformation de la cupule optique 1).
Étape 2 : Morphogenèse du segment antérieur (à partir de E10.5 chez la souris) L’AR est produit dans la rétine dorsale (Aldh1a1) et ventrale (Aldh1a3) et diffuse dans le mésenchyme périoculaire dérivé de la crête neurale à l’extérieur de la cupule optique 1). La perte d’AR provoque une prolifération excessive du mésenchyme, entraînant une microphtalmie, une dysgénésie cornéenne et une malformation palpébrale 1).
L’AR active Pitx2 dans le mésenchyme périoculaire, et Pitx2 induit Dkk2 (antagoniste WNT) pour supprimer la signalisation WNT, limitant ainsi la prolifération excessive du mésenchyme 1).
L’acide rétinoïque (AR) est un métabolite actif de la vitamine A qui contrôle deux étapes du développement oculaire : la formation de la cupule optique et la morphogenèse du segment antérieur. L’AR est produit dans la rétine et diffuse dans le mésenchyme périoculaire dérivé de la crête neurale, où il supprime la signalisation WNT via la voie Pitx2-Dkk2. Les mutations des gènes de la voie de signalisation de l’AR provoquent des maladies oculaires congénitales telles que l’anophtalmie et la microphtalmie.
La signalisation de l’AR fonctionne via les récepteurs nucléaires de l’AR (RAR) qui se lient aux éléments de réponse à l’AR (RARE) pour réguler la transcription 1). Cependant, les gènes cibles directs de l’AR dans le développement oculaire n’ont pas encore été identifiés 1). Comme il existe des milliers de RARE dans les génomes murin et humain, et que l’expression de milliers de gènes varie en l’absence d’AR, l’identification des cibles directes n’est pas aisée 1).
Des études récentes ont développé une méthode pour détecter les dépôts dépendants de l’AR de H3K27ac (marque d’activation génique) et H3K27me3 (marque de répression génique) par ChIP-seq, et les intégrer aux données RNA-seq pour affiner les gènes cibles directs 1). Cette méthode, démontrée dans les tissus du tronc, pourrait être appliquée au développement oculaire pour une identification exhaustive des gènes cibles de l’AR 1).
RDH10 est la seule enzyme responsable de la première étape de la synthèse de l’AR (conversion du rétinol en rétinal). Les souris knockout Rdh10 survivent jusqu’à E10.5, ne présentent aucune activité AR dans le champ visuel et montrent une dysplasie de la cupule optique 1). Ce modèle est plus facile à manipuler expérimentalement que le triple knockout Aldh1a1/Aldh1a2/Aldh1a3 et constitue un outil utile pour élucider les mécanismes de formation de la cupule optique à l’avenir 1).
