Göz ve Göz Eklerinin Embriyolojisi (Embryology of the Eye and Ocular Adnexa)

1. Göz ve eklerinin embriyolojisi nedir?

Göz, gelişim sürecinde beynin bir parçasının dışarı çıkmasıyla oluşan bir organdır. Beynin ön taslağı olan ilkel beyin vezikülünün önünden sağ ve sol olmak üzere iki çıkıntı oluşur ve bunlar ilkel optik vezikül haline gelir. Nöral retina ve beyin aynı nöral ektodermden köken alır ve gerçekten de gözün beynin bir parçası olduğu söylenebilir.

Erken embriyonik gelişim

Gözün gelişimi gastrulasyon ile başlar. Blastula gastrulaya dönüşür ve endoderm, mezoderm ve ektoderm olmak üzere üç germ yaprağı oluşur. Gelişimin 3. haftasına kadar üç germ yaprağı üç katmanlı embriyonik diski oluşturur.

Gastrulasyondan hemen sonra nörulasyon meydana gelir. Nöral plaka içe doğru katlanarak nöral tüpü oluşturur ve embriyonik 22. gün civarında nöral kıvrım üzerinde optik oluk belirir. Embriyonik 25. güne kadar optik oluk optik vezikül haline gelir.

Optik kadehin oluşumu

Optik vezikülün distal ucu yüzey ektodermine yaklaştığında, yüzey ektodermi kalınlaşarak lens plağı oluşur. Optik vezikülün ön duvarı çökerek arka duvara yaklaşır ve çift duvarlı kadeh şeklinde bir yapı, yani optik kadeh oluşur.

Optik kadehi beyin ventrikülüne bağlayan tübüler kısma optik sap denir. Optik sap sonunda optik sinire dönüşür.

Göz gelişimine katkıda bulunan dört doku soyu

Göz ve ekleri aşağıdaki dört doku soyundan oluşur:

Yüzey ektodermi

Kornea epiteli: Lens kesesi ayrıldıktan sonra farklılaşır

Lens: Yüzey ektoderminin çökmesiyle oluşur

Göz kapağı epiteli ve konjonktiva epiteli: Yüzey ektodermi kaynaklı

Gözyaşı bezi ve Meibomian bezi: Konjonktiva epitelinden gelişir

Nöral ektoderm

Retina ve retina pigment epiteli: Optik çanağın iç ve dış tabakasından farklılaşır

İris epiteli ve siliyer cisim epiteli: Optik çanağın ön kenarından kaynaklanır

Optik sinir: Retina ganglion hücrelerinin aksonlarından oluşur

Vitreus: Hacimce en büyük katkı

Mezoderm

Ekstraoküler kaslar: Preotik miyotomlardan oluşur

Orbital yağ ve bağ dokusu: Mezoderm kaynaklı

Koroid damar ağı: Optik çanağı çevreleyen mezodermden indüklenir

Siliyer kas çevre dokusu: Mezoderm katkısı

Nöral krest hücreleri (dördüncü germ tabakası)

Kornea stroması ve endoteli: Nöral krest hücrelerinin göçüyle oluşur

İris stroması: Melanosit yoğunluğu iris rengini belirler

Sklera ve trabeküler ağ: Nöral krest kökenlidir

Göz yuvası kemiği: Esas olarak nöral krest soyundan kemikleşir

Nöral krest, omurgalılarda nöral tüp oluşumu sırasında yüzey ektodermi ile nöral plaka arasında geçici olarak oluşan bir yapıdır ve önemi nedeniyle “dördüncü germ tabakası” olarak adlandırılır. Nöral krest hücreleri, de-epitelizasyon ve epitelyal-mezenkimal dönüşüm geçirerek embriyonun çeşitli bölgelerine göç eder ve göz gelişiminde önemli rol oynar.

Q Göz gelişimi ne zaman başlar?

Göz gelişimi, embriyonik 3. haftada (gebeliğin yaklaşık 22. günü) nöral plaka üzerinde optik olukların belirmesiyle başlar. 25. günde optik veziküle dönüşür, ardından optik çanak oluşumu ile çeşitli dokulara farklılaşma devam eder. Göz küresinin temel yapısı embriyonik dönem boyunca oluşur ve makulanın tamamlanması doğumdan sonra 16. haftaya kadar sürer.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Gözün normal gelişimi, birden fazla gen ve moleküler sinyal tarafından hassas bir şekilde düzenlenir. Bunlardaki anormallikler doğuştan göz hastalıklarına yol açar.

Göz Gelişiminde Rol Oynayan Başlıca Genler

Gen	İşlev ve İlişkili Hastalıklar
PAX6	Göz oluşumunun ana geni. Mutasyonu aniridi, koloboma, mikroftalmi ve Peters anomalisine neden olur
SHH	Tek görme alanını sağ ve sol olmak üzere iki göze böler. Mutasyonu siklopi (tek gözlülük) ile sonuçlanır
PAX2	Göz sapı oluşumu ve fetal yarığın kapanması için gerekli

PAX6 geni, göz oluşumu için gerekli bir ana kontrol genidir ve meyve sineği gelişim çalışmalarından keşfedilmiştir. İnsanda aniridi (iris yokluğu) hastalığının sorumlu geni olarak tanımlanmıştır. PAX6 geni, tümör baskılayıcı gen WT1 ile kromozom 11p13 üzerinde komşudur ve her ikisinin kaybı WAGR sendromuna (Wilms tümörü, aniridi, genitoüriner anomaliler, zeka geriliği) yol açar.

Retinoik asit sinyal yolundaki anormallikler

Retinoik asit (RA), göz gelişimi için gerekli bir sinyal molekülüdür ¹⁾. Retinol (A vitamini), RDH10 tarafından retinale ve ardından ALDH1A1, ALDH1A2 ve ALDH1A3 tarafından RA’ya dönüştürülür ¹⁾.

İnsanda, RA sinyal yolundaki dört gen olan RBP4, STRA6, ALDH1A3, RARB ve RA tarafından düzenlenen PITX2, FOXC1 genlerindeki mutasyonlar anoftalmi ve mikroftalmi ile ilişkilidir ¹⁾.

PITX2 mutasyonu Axenfeld-Rieger sendromuna, FOXC1 mutasyonu ise ön segment disgenezisine neden olur ¹⁾.

Gelişimsel anomalilere bağlı konjenital göz hastalıkları

Koloboma (uveal defekt), fetal yarığın kapanmaması sonucu oluşan konjenital bir anomalidir. Fetal yarık, gebeliğin yaklaşık 6. haftasında merkezden kapanmaya başlar ve 7. haftada tamamlanır. Kapanma engellenirse, pupilden aşağıya doğru uzanan bir yarık kalır ve iris kolobomu, koroid kolobomu, dev kolobom vb. oluşur. Çoğunlukla mikroftalmi eşlik eder.

Q PAX6 gen mutasyonu hangi göz hastalıklarına yol açar?

PAX6 geni, göz oluşumunun ana kontrol genidir. Mutasyonu aniridi, kolobom, mikroftalmi, Peters anomalisi, maküler hipoplazi vb. neden olur. Ayrıca, komşu WT1 geni ile birlikte kaybı WAGR sendromuna (Wilms tümörü, aniridi, genitoüriner anomaliler, zeka geriliği) yol açar.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması

Bu bölüm, gözün her bir dokusunun gelişim sürecini kronolojik sırayla ayrıntılı olarak açıklamaktadır.

Optik kadeh ve lens vezikülünün oluşumu (gebeliğin 4-6. haftaları)

Gebeliğin 3. haftasının başında nöral plakanın ortasında optik oluk oluşur. Bu, görme organının gelişiminin başlangıcıdır. Gebeliğin 3. haftasının sonunda optik çukurun her iki tarafı kese şeklinde genişler ve optik vezikül oluşur.

Gebeliğin 4. haftasında optik vezikülün distal ucunun ön duvarı yüzey ektodermine yaklaşır ve lens plakası oluşur. Daha sonra optik vezikülün ön duvarı çökerek optik kadeh haline gelir ve lens plakası kalınlaşıp çökerek gebeliğin 5. haftasına kadar optik kadeh içinde lens vezikülü olarak ayrılıp oluşur.

Optik kadehin alt kısmında bir yarık (optik kadeh yarığı) oluşur ve optik sapın alt duvarında da bir yarık (optik sap yarığı) belirir. İkisi birlikte embriyonik fissür olarak adlandırılır. Dorsal optik arterden ayrılan hyaloid arter, embriyonik fissür yoluyla optik kadehe girer. Gebeliğin 6. haftası civarında merkezden kapanma başlar ve gebeliğin 7. haftasında kapanma tamamlanır.

Optik kadehin iç ve dış tabakasının farklılaşması

Optik kadehin iç ve dış tabakası başlangıçta her ikisi de çok sıralı silindirik epiteldir, ancak daha sonra farklı kaderler izlerler.

İç tabaka yoğun hücre bölünmesiyle kalınlaşır ve duyusal retinaya (nöral retina) farklılaşır. Ancak pupil kenarına yakın bölgede kalınlaşmaz ve tek katlı kübik epitel halinde kalarak siliyer cisim ve irisin epitelyal kısmını oluşturur.

Dış tabaka optik kadehin genişlemesiyle incelir ve gebeliğin 5. haftasının sonunda melanin granülleri belirerek retina pigment epiteli (RPE) haline farklılaşır. Özellikle belirtmek gerekir ki, retina pigment epiteli, nöral krest hücrelerinden köken almayan vücuttaki tek pigment dokusudur.

İç tabakanın dış tabakaya doğru ters döndüğü kısım öne doğru dairesel bir delik oluşturur ve bu, gelecekteki pupil olur.

Lensin gelişimi

Lens vezikülü yüzey ektoderminden ayrılıp optik kadehin ön kısmına yerleştiğinde, tek katlı epitel hücrelerinin bazal membranı lens kapsülü haline gelir. Ön duvarın hücreleri tek katlı lens epiteli olarak kalırken, arka duvarın hücreleri primer lens lifleri olarak öne doğru uzanır.

Gebeliğin 6-7. haftalarında lens vezikülünün iç boşluğu kaybolur ve internal embriyonik nükleus oluşur. Ekvator bölgesindeki hücreler bölünüp çoğalarak eksternal embriyonik nükleus ve bunun dışına da sırayla sekonder lens lifleri eklenir. Sekonder lens lifleri yaşam boyunca gelişmeye devam eder.

Lens ektodermal epitelden köken alır ve mezenkimal doku oluşumuna katılmaz. Embriyonik dönemde beslenme lens vasküler membranı (hyaloid arter kaynaklı) aracılığıyla sağlanır.

Nöral retinanın farklılaşması

Optik kadehin iç tabakasından nöral retina, iris epiteli ve siliyer cisim pigmentsiz epiteli; dış tabakasından ise retina pigment epiteli, siliyer cisim pigment epiteli ve iris pupil kasları oluşur.

Nöral retinanın farklılaşması iki aşamada ilerler.

1. Aşama (Dikey gradyan farklılaşması): Nöroblast tabakası iç ve dış nöroblast tabakalarına farklılaşır. İç nöroblast tabakasından önce ganglion hücreleri, ardından Müller hücreleri, bipolar hücreler, amakrin hücreler ve horizontal hücreler farklılaşır. Dış nöroblast tabakasından fotoreseptör hücreleri farklılaşır. Koniler gebeliğin 3. ayında, çubuklar ise 4. ayında ortaya çıkar.

2. Aşama (Yatay gradyan farklılaşması): Farklılaşma arka kutuptan çevreye doğru ilerler. Makula hariç, retina gelişimi gebeliğin 9. ayında neredeyse tamamlanır. Makula farklılaşması gebeliğin 6. ayında başlar, fovea centralis gebeliğin 7. ayında oluşmaya başlar ve doğum sonrası 16. haftaya kadar doku gelişimi devam eder.

Vitreusun gelişimi

Vitreus üç aşamada oluşur.

Aşama	Zaman	Özellik
Primer vitreus	Gebeliğin 6. haftasından itibaren	Hyaloid arteri içerir. Geriledikten sonra Cloquet kanalı kalır
Sekonder vitreus	Gebeliğin 9. haftasından itibaren	Hücresiz ağ yapısı. Olgun vitreusun büyük kısmını oluşturur
Tersiyer vitreus	Gebeliğin geç dönemi	Siliyer zonülleri (Zinn zonülleri) oluşturur

Geç fetal dönemde hyaloid arter dejenere olup kaybolduğunda, primer vitreus da kaybolur. Optik çukurun iç tabakasının yüzeyi boyunca uzanan dallar, retina merkez arteri ve veni olarak kalır.

Optik sinirin gelişimi

Embriyonik 6. haftada retina ganglion hücreleri ortaya çıkar. Aksonları retinanın en iç tabakasından geçer, optik disk bölgesinde optik çukurun iç tabakasını deler ve optik sapın içine uzanır. Embriyonik 7. haftada optik kiazmaya ulaşır ve lateral genikulat cisim yoluyla oksipital loba doğru ilerler.

Embriyonik 3. ayda optik sapın çevresindeki nöral krest hücrelerinden pia mater oluşur. Embriyonik 5. aya kadar dura mater ortaya çıkar ve 6. ayda araknoid farklılaşır. Miyelinizasyon embriyonik 5. ayda lateral genikulat cisimde başlar ve retinaya doğru ilerler.

Kornea ve ön kamara açısının gelişimi

Embriyonik 4. haftada lens kesesinin ayrılmasından sonra yüzey ektodermi kornea epiteline farklılaşır. Embriyonik 6. haftada nöral krest hücreleri kornea epiteli ile lens arasına girerek Bowman tabakası ve kornea endotelini oluşturur. Ardından tekrar nöral krest hücreleri girerek kornea stromasını oluşturur.

Embriyonik 7. haftada kornea endoteli ile lens arasına nöral krest hücreleri girerek pupiller membran ve iris stromasını oluşturur. Embriyonik 3-4. aylarda Schlemm kanalı oluşur, ön kamara ortaya çıkar ve trabeküler ağ da nöral krest hücrelerinden oluşur.

İris, siliyer cisim, koroid ve skleranın gelişimi

İris: Embriyonik 3. ayda optik çukurun ön kenarından ön ve arka olmak üzere iki tabakalı iris epiteli oluşur. Pupil sfinkteri embriyonik 4. aydan itibaren farklılaşır ve 8. ayda tamamlanır. Pupil dilatörü embriyonik 6. ayda farklılaşmaya başlar ve doğumdan sonra tamamlanır. İrisin intrinsik kasları nöroektoderm kaynaklıdır.

Siliyer cisim: Embriyonik 3. ayda optik çukurun iç ve dış tabakalarında kıvrımlar oluşur ve siliyer çıkıntılar meydana gelir. Siliyer cisim stroması ve siliyer kası nöral krest hücrelerinden oluşur.

Koroid: Embriyonik 5. haftada retina pigment epitelinde melanin granülleri belirir ve optik çukurun çevresindeki mezodermal dokudan kılcal damar ağı indüklenir. Embriyonik 4. ayda koroidal damar ağı oluşur.

Sklera: Embriyonik 7. haftada optik çukurun ön kenarındaki nöral krest hücrelerinden oluşmaya başlar, arkaya doğru uzanır ve embriyonik 5. ayda arka kutba ulaşır.

Göz kapakları, lakrimal bez, ekstraoküler kaslar ve yörüngenin gelişimi

Göz kapakları: Embriyonik 6. haftada gözün üstünde ve altında iki kıvrım oluşur. Embriyonik 3. ayda geçici olarak kaynaşır, 6. ayda yeniden ayrılma başlar ve 7. ayda açılır. Konjonktiva epiteli, kirpikler ve çeşitli bezler (Moll bezi, Zeis bezi, Meibom bezi) yüzey ektoderminden; orbikülaris okuli kası ve tarsus ise mezodermden gelişir.

Lakrimal bez: Embriyonik 10. haftada üst forniksin temporal tarafındaki konjonktiva epitelinin bazal hücrelerinin mezodermal dokuya invajinasyonu ile oluşur. Refleks gözyaşı sekresyonu doğumdan 1-3 hafta sonrasına kadar başlamayabilir.

Göz dışı kaslar: Embriyonik 4. haftada, optik çanak çevresindeki mezenkimal doku yoğunlaşarak temel yapıyı oluşturur. Embriyonik 8. haftada dört rektus ve iki oblik kas farklılaşır ve üst göz kapağını kaldıran kas üst rektustan ayrılır.

Yörünge: Yörünge kemikleri esas olarak nöral krest kaynaklıdır ve membranöz kemikleşme embriyonik 6. haftada başlar. Sfenoid ve etmoid kemikler endokondral kemikleşme yoluyla gelişir.

Retinoik asit sinyalizasyonunun rolü

Retinoik asit (RA), göz gelişiminde iki önemli aşamayı kontrol eder¹⁾.

1. Aşama: Optik çanak oluşumu (fare E8.5-E10.5’e eşdeğer) RA, optik vezikülün invajinasyonu (katlanması) yoluyla optik çanak oluşumu için gereklidir¹⁾. Özellikle, ventral optik vezikülün invajinasyonu RA eksikliğinde engellenir¹⁾. Aldh1a2, E8.5-E9.5’te perioptic mezenkimde RA üretir ve bu dönemde RA sentezinin kaybı optik çanak oluşumunda kusura yol açar¹⁾.

2. Aşama: Ön segment morfogenezi (fare E10.5 ve sonrası) RA, retinada dorsal (Aldh1a1) ve ventral (Aldh1a3) tarafta üretilir ve optik çanak dışındaki nöral krest kaynaklı perioptic mezenkime yayılır¹⁾. RA kaybı, mezenkimin aşırı proliferasyonuna neden olarak mikrofitalmi, kornea anomalileri ve göz kapağı anomalilerine yol açar¹⁾.

RA, perioptic mezenkimde Pitx2’yi aktive eder, Pitx2 de Dkk2’yi (WNT antagonisti) indükleyerek WNT sinyalizasyonunu baskılar ve mezenkimin aşırı proliferasyonunu sınırlar¹⁾.

Q Retinoik asit göz gelişimine nasıl katkıda bulunur?

Retinoik asit (RA), A vitamininin aktif metabolitidir ve göz gelişiminde optik çanak oluşumu ve ön segment morfogenezi olmak üzere iki aşamayı kontrol eder. RA retinada üretilir ve çevredeki nöral krest kaynaklı mezenkime yayılarak Pitx2-Dkk2 yoluyla WNT sinyalizasyonunu baskılar. RA sinyal yolundaki gen mutasyonları anoftalmi, mikrofitalmi gibi konjenital göz hastalıklarına neden olur.

7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri

RA doğrudan hedef genlerinin tanımlanması

RA sinyalizasyonu, nükleer RA reseptörünün (RAR) RA yanıt elemanlarına (RARE) bağlanarak transkripsiyonu düzenlemesiyle işlev görür¹⁾. Ancak, göz gelişiminde RA’nın doğrudan hedef genleri henüz tanımlanmamıştır¹⁾. Fare ve insan genomunda binlerce RARE bulunur ve RA yokluğunda binlerce genin ifadesi değişir, bu nedenle doğrudan hedeflerin belirlenmesi kolay değildir¹⁾.

Epigenetik yaklaşım

Son çalışmalar, RA’ya bağlı H3K27ac (gen aktivasyon işareti) ve H3K27me3 (gen baskılama işareti) birikimlerini ChIP-seq ile tespit edip RNA-seq verileriyle entegre ederek doğrudan hedef genleri daraltan bir yöntem geliştirmiştir¹⁾. Gövde dokularında kanıtlanan bu yöntemin göz gelişimine uygulanmasıyla RA hedef genlerinin kapsamlı bir şekilde tanımlanması beklenmektedir¹⁾.

Rdh10 nakavt modeli

RDH10, RA sentezinin ilk adımını (retinol→retinal dönüşümü) gerçekleştiren tek enzimdir ve Rdh10 nakavt fareleri E10.5’e kadar yaşayabilir, görme alanında RA aktivitesi yoktur ve optik çanak oluşum bozukluğu gösterir¹⁾. Aldh1a1/Aldh1a2/Aldh1a3 üçlü nakavtına göre deneysel olarak daha kolaydır ve gelecekte optik çanak oluşum mekanizmasının aydınlatılmasında yararlı bir model olacaktır¹⁾.

8. Kaynaklar

Duester G. Towards a Better Vision of Retinoic Acid Signaling during Eye Development. Cells. 2022;11(3):322.
Morax S, Hurbli T. The management of congenital malpositions of eyelids, eyes and orbits. Eye (Lond). 1988;2 ( Pt 2):207-19. PMID: 3143607.
Paulsen FP, Berry MS. Mucins and TFF peptides of the tear film and lacrimal apparatus. Prog Histochem Cytochem. 2006;41(1):1-53. PMID: 16798129.