Mata adalah organ yang terbentuk dari penonjolan bagian otak selama perkembangan. Dari bagian depan vesikel otak primitif, muncul dua tonjolan yang menjadi vesikel optik primitif. Retina saraf dan otak berasal dari ektoderm saraf yang sama, sehingga dapat dikatakan sebagai “bagian dari otak”.
Perkembangan mata dimulai dengan gastrulasi. Blastula berubah menjadi gastrula, dan terbentuk tiga lapisan germinal: endoderm, mesoderm, dan ektoderm. Pada minggu ke-3 perkembangan, ketiga lapisan membentuk cakram embrio tiga lapis.
Segera setelah gastrulasi, terjadi neurulasi. Lempeng saraf melipat ke dalam membentuk tabung saraf, dan sekitar hari ke-22 kehamilan, lekukan optik (optic groove) muncul pada lipatan saraf. Pada hari ke-25, lekukan optik berkembang menjadi vesikel optik (optic vesicle).
Ketika ujung distal vesikel optik mendekati ektoderm permukaan, ektoderm permukaan menebal membentuk lempeng lensa (lens plate). Dinding anterior vesikel optik mengalami invaginasi mendekati dinding posterior, membentuk struktur seperti cawan berdinding ganda yang disebut cawan optik (optic cup).
Bagian tubular yang menghubungkan cawan optik dengan ventrikel otak disebut tangkai optik (optic stalk). Tangkai optik akhirnya berkembang menjadi saraf optik.
Mata dan adneksa terdiri dari empat jaringan berikut:
Ektoderm Permukaan
Epitel kornea: Berdiferensiasi setelah pemisahan vesikel lensa
Lensa: Terbentuk dari invaginasi ektoderm permukaan
Epitel kelopak mata dan konjungtiva: Berasal dari ektoderm permukaan
Kelenjar lakrimal dan kelenjar Meibom: Berkembang dari epitel konjungtiva
Ektoderm neural
Retina dan epitel pigmen retina: Berdiferensiasi dari lapisan dalam dan luar cawan optik
Epitel iris dan badan siliar: Berasal dari tepi anterior cawan optik
Saraf optik: Terbentuk dari akson sel ganglion retina
Badan vitreus: Kontribusi terbesar berdasarkan volume
Mesoderm
Otot ekstraokular: Terbentuk dari somitomer pre-otik
Lemak orbita dan jaringan ikat: Berasal dari mesoderm
Jaringan pembuluh koroid: Diinduksi dari mesoderm di sekitar cawan optik
Jaringan sekitar otot siliar: Kontribusi mesoderm
Sel krista neural (lapisan germinal keempat)
Stroma dan endotel kornea: Terbentuk dari migrasi sel krista neuralis
Stroma iris: Konsentrasi melanosit menentukan warna iris
Sklera dan anyaman trabekula: Berasal dari krista neuralis
Tulang orbita: Mengalami osifikasi terutama dari garis keturunan krista neuralis
Krista neuralis adalah struktur yang terbentuk sementara di antara ektoderm permukaan dan lempeng neural selama pembentukan tabung neural pada vertebrata, dan disebut “lapisan germinal keempat” karena kepentingannya. Sel krista neuralis bermigrasi ke berbagai bagian embrio melalui de-epitelialisasi dan transisi epitel-mesenkim, memainkan peran penting dalam perkembangan mata.
Perkembangan mata dimulai pada minggu ke-3 kehamilan (sekitar hari ke-22) dengan munculnya alur optik pada lempeng neural. Pada hari ke-25, berkembang menjadi vesikel optik, kemudian melalui pembentukan cup optik menuju diferensiasi berbagai jaringan. Struktur dasar bola mata terbentuk selama periode janin, dan penyempurnaan makula berlanjut hingga 16 minggu setelah lahir.
Perkembangan normal mata diatur secara presisi oleh banyak gen dan sinyal molekuler. Kelainan pada hal ini menyebabkan penyakit mata bawaan.
| Gen | Fungsi dan Penyakit Terkait |
|---|---|
| PAX6 | Gen master pembentukan mata. Mutasi menyebabkan aniridia, koloboma, mikrofthalmia, dan kelainan Peters |
| SHH | Membagi satu lapangan visual menjadi dua mata. Mutasi menyebabkan siklopia (mata tunggal) |
| PAX2 | Penting untuk pembentukan tangkai mata dan penutupan celah embrio |
Gen PAX6 adalah gen pengontrol utama yang penting untuk pembentukan mata, ditemukan dari penelitian perkembangan lalat buah. Pada manusia, gen ini diidentifikasi sebagai penyebab aniridia. Gen PAX6 berdekatan dengan gen penekan tumor WT1 pada kromosom 11p13, dan jika keduanya hilang, akan timbul sindrom WAGR (tumor Wilms, aniridia, kelainan genitalia dan saluran kemih, retardasi mental).
Asam retinoat (RA) adalah molekul sinyal yang penting untuk perkembangan mata 1). Retinol (vitamin A) diubah menjadi retinal oleh RDH10, kemudian menjadi RA oleh ALDH1A1, ALDH1A2, dan ALDH1A3 1).
Pada manusia, mutasi pada empat gen jalur sinyal RA: RBP4, STRA6, ALDH1A3, RARB, serta PITX2, FOXC1 yang diatur oleh RA, terkait dengan anophthalmia dan microphthalmia 1).
Mutasi PITX2 menyebabkan sindrom Axenfeld-Rieger, dan mutasi FOXC1 menyebabkan kelainan segmen anterior mata 1).
Koloboma adalah kelainan kongenital yang terjadi akibat kegagalan penutupan celah embrio. Celah embrio mulai menutup dari bagian tengah pada minggu ke-6 kehamilan dan selesai pada minggu ke-7. Jika penutupan terganggu, akan tersisa celah yang memanjang ke bawah dari pupil, menyebabkan koloboma iris, koloboma koroid, koloboma raksasa, dan sering disertai microphthalmia.
Gen PAX6 adalah gen pengontrol utama pembentukan mata. Mutasinya menyebabkan aniridia, koloboma, microphthalmia, kelainan Peters, dan hipoplasia makula. Selain itu, kehilangan bersamaan dengan gen WT1 yang berdekatan menyebabkan sindrom WAGR (tumor Wilms, aniridia, kelainan genitalia dan saluran kemih, retardasi mental).
Bagian ini membahas secara rinci proses perkembangan setiap jaringan mata secara kronologis.
Pada awal minggu ke-3 kehamilan, alur optik muncul di bagian tengah lempeng saraf. Ini adalah awal perkembangan organ penglihatan. Pada akhir minggu ke-3, kedua sisi fovea optik melebar seperti vesikel dan membentuk vesikel optik.
Pada minggu ke-4 kehamilan, dinding anterior ujung distal vesikel optik mendekati ektoderm permukaan, dan terbentuklah lempeng lensa. Setelah itu, dinding anterior vesikel optik mengalami invaginasi membentuk cawan optik, dan lempeng lensa menebal serta mengalami invaginasi membentuk vesikel lensa di dalam cawan optik pada minggu ke-5.
Celah muncul di bagian bawah cawan optik (celah optik), dan celah juga muncul di dinding bawah tangkai optik (celah tangkai optik). Keduanya secara bersama disebut fisura embrionik. Arteri hialoid yang bercabang dari arteri optik dorsal memasuki cawan optik melalui fisura embrionik. Penutupan dimulai dari bagian tengah sekitar minggu ke-6 dan selesai pada minggu ke-7.
Lempeng dalam dan luar cawan optik awalnya sama-sama berupa epitel kolumnar berlapis banyak, tetapi kemudian mengalami nasib yang berbeda.
Lempeng dalam menebal karena pembelahan sel yang aktif dan berdiferensiasi menjadi retina sensorik (retina saraf). Namun, di daerah dekat tepi pupil, tidak menebal dan tetap sebagai epitel kuboid selapis, membentuk bagian epitel badan siliaris dan iris.
Lempeng luar menjadi lebih tipis seiring perluasan cawan optik, dan granula melanin muncul pada akhir minggu ke-5 untuk berdiferensiasi menjadi epitel pigmen retina. Yang perlu diperhatikan adalah bahwa epitel pigmen retina adalah satu-satunya jaringan pigmen dalam tubuh yang tidak berasal dari sel krista neuralis.
Bagian di mana lempeng dalam membalik ke lempeng luar membentuk lubang bundar sempurna yang mengarah ke depan, yang akan menjadi pupil.
Ketika vesikel lensa terlepas dari ektoderm permukaan dan terbungkus di bagian depan cawan optik, membran basal sel epitel selapis menjadi kapsul lensa. Sel-sel dinding anterior tetap sebagai epitel lensa selapis, sedangkan sel-sel dinding posterior memanjang ke depan sebagai serat lensa primer.
Pada minggu ke-6 hingga ke-7, rongga vesikel lensa menghilang dan terbentuk nukleus janin dalam. Sel-sel di daerah ekuator membelah dan berproliferasi membentuk nukleus janin luar, dan kemudian serat lensa sekunder ditambahkan secara berturut-turut di luarnya. Serat lensa sekunder terus berkembang sepanjang hidup.
Lensa berasal dari epitel ektoderm, dan jaringan mesenkim tidak berpartisipasi dalam pembentukannya. Selama masa janin, nutrisi disuplai oleh membran vaskular lensa (berasal dari arteri hialoid).
Dari lempeng dalam cawan optik terbentuk retina saraf, epitel iris, dan epitel non-pigmen badan siliaris; dari lempeng luar terbentuk epitel pigmen retina, epitel pigmen badan siliaris, dan otot dilatator serta sfingter pupil.
Diferensiasi retina saraf berlangsung dalam dua tahap.
Tahap 1 (diferensiasi gradien vertikal): Lapisan neuroblast berdiferensiasi menjadi lapisan neuroblast dalam dan luar. Dari lapisan dalam, sel ganglion berdiferensiasi pertama, diikuti oleh sel Müller, sel bipolar, sel amakrin, dan sel horizontal. Dari lapisan luar, fotoreseptor berdiferensiasi. Kerucut muncul pada bulan ketiga kehamilan, batang pada bulan keempat.
Tahap 2 (diferensiasi gradien horizontal): Diferensiasi berlangsung dari kutub posterior ke perifer. Perkembangan retina hampir selesai pada bulan kesembilan kehamilan, kecuali makula. Diferensiasi makula dimulai pada bulan keenam kehamilan, pembentukan fovea dimulai pada bulan ketujuh, dan histogenesis berlanjut hingga minggu ke-16 setelah lahir.
Vitreus terbentuk melalui tiga tahap.
| Tahap | Waktu | Karakteristik |
|---|---|---|
| Vitreus primer | Mulai minggu ke-6 kehamilan | Termasuk arteri hialoid. Setelah regresi, kanal Cloquet tersisa. |
| Vitreus sekunder | Mulai minggu ke-9 kehamilan | Jaringan aseluler. Membentuk sebagian besar vitreus matang. |
| Vitreus tersier | Akhir kehamilan | Membentuk zonula siliaris (zonula Zinn). |
Ketika arteri hialoid mengalami degenerasi dan menghilang pada akhir masa kehamilan, badan vitreus primer juga menghilang. Cabang-cabang yang berjalan di sepanjang permukaan lempeng dalam cawan optik tetap ada sebagai arteri dan vena sentralis retina.
Pada minggu ke-6 kehamilan, sel ganglion retina muncul. Aksonnya melewati lapisan terdalam retina, menembus lempeng dalam cawan optik di papil, dan memanjang ke dalam tangkai optik. Pada minggu ke-7 kehamilan, mencapai kiasma optikum, dan memanjang melalui korpus genikulatum lateral ke lobus oksipital.
Pada bulan ke-3 kehamilan, pia mater terbentuk dari sel-sel krista neuralis di sekitar tangkai optik. Pada bulan ke-5 kehamilan, duramater muncul, dan pada bulan ke-6, araknoid berdiferensiasi. Mielinisasi dimulai pada bulan ke-5 kehamilan di korpus genikulatum lateral dan berlanjut menuju retina.
Setelah pemisahan vesikel lensa pada minggu ke-4 kehamilan, ektoderm permukaan berdiferensiasi menjadi epitel kornea. Pada minggu ke-6 kehamilan, sel-sel krista neuralis masuk antara epitel kornea dan lensa untuk membentuk membran Bowman dan endotel kornea. Kemudian, sel krista neuralis masuk lagi untuk membentuk stroma kornea.
Pada minggu ke-7 kehamilan, sel krista neuralis masuk antara endotel kornea dan lensa untuk membentuk membran pupil dan stroma iris. Pada bulan ke-3 hingga ke-4 kehamilan, kanalis Schlemm terbentuk, bilik mata depan muncul, dan jaringan trabekula sudut juga terbentuk dari sel krista neuralis.
Iris: Pada bulan ke-3 kehamilan, epitel iris dua lapis (anterior dan posterior) terbentuk dari tepi anterior cawan optik. Otot sfingter pupil mulai berdiferensiasi pada bulan ke-4 kehamilan dan selesai pada bulan ke-8. Otot dilatator pupil mulai berdiferensiasi pada bulan ke-6 kehamilan dan selesai setelah lahir. Otot intrinsik iris berasal dari ektoderm neural.
Badan siliaris: Pada bulan ke-3 kehamilan, lipatan terbentuk pada lempeng dalam dan luar cawan optik untuk membentuk prosesus siliaris. Stroma badan siliaris dan otot siliaris terbentuk dari sel krista neuralis.
Koroid: Pada minggu ke-5 kehamilan, granula melanin muncul di epitel pigmen retina, dan jaringan kapiler diinduksi dari jaringan mesenkim di sekitar cawan optik. Pada bulan ke-4 kehamilan, jaringan pembuluh darah koroid terbentuk.
Sklera: Pada minggu ke-7 kehamilan, pembentukannya dimulai dari sel krista neuralis di tepi anterior cawan optik, memanjang ke posterior dan mencapai kutub posterior pada bulan ke-5 kehamilan.
Kelopak mata: Pada minggu ke-6 kehamilan, dua lipatan terbentuk di atas dan di bawah mata. Pada bulan ke-3 kehamilan, lipatan tersebut menyatu sementara, dan pemisahan kembali dimulai pada bulan ke-6 dan selesai pada bulan ke-7. Epitel konjungtiva, bulu mata, dan berbagai kelenjar (kelenjar Moll, kelenjar Zeis, kelenjar Meibom) berkembang dari ektoderm permukaan, sedangkan otot orbikularis okuli dan tarsus berkembang dari mesoderm.
Kelenjar lakrimal: Pada minggu ke-10 kehamilan, sel basal epitel konjungtiva di daerah forniks superior temporal menginvasi jaringan mesenkim untuk membentuk kelenjar. Sekresi air mata refleks mungkin tidak dimulai hingga 1-3 minggu setelah lahir.
Otot ekstraokular: Pada minggu ke-4 embrio, jaringan mesenkim di sekitar cawan optik berkumpul membentuk primordium. Pada minggu ke-8, 4 otot rektus dan 2 otot oblikus berdiferensiasi, dan otot levator palpebra superior terpisah dari otot rektus superior.
Orbita: Tulang orbita terutama berasal dari krista neural, dan osifikasi membranosa dimulai pada minggu ke-6 embrio. Tulang sfenoid dan etmoid berkembang melalui osifikasi endokondral.
Asam retinoat (RA) mengendalikan dua tahap penting dalam perkembangan mata 1).
Tahap 1: Pembentukan cawan optik (setara dengan E8.5–E10.5 pada tikus) RA sangat penting untuk pembentukan cawan optik melalui invaginasi (pelipatan) vesikel optik 1). Khususnya, invaginasi vesikel optik ventral terhambat pada defisiensi RA 1). Aldh1a2 memproduksi RA di mesenkim perioptic pada E8.5–E9.5, dan hilangnya sintesis RA pada tahap ini menyebabkan kegagalan pembentukan cawan optik 1).
Tahap 2: Morfogenesis segmen anterior (setelah E10.5 pada tikus) RA diproduksi di retina dorsal (Aldh1a1) dan ventral (Aldh1a3) dan berdifusi ke mesenkim perioptic yang berasal dari krista neural di luar cawan optik 1). Hilangnya RA menyebabkan proliferasi berlebihan mesenkim, mengakibatkan mikrofthalmia, kelainan kornea, dan kelainan kelopak mata 1).
RA mengaktifkan Pitx2 di mesenkim perioptic, dan Pitx2 menginduksi Dkk2 (antagonis WNT) untuk menekan sinyal WNT, sehingga membatasi proliferasi berlebihan mesenkim 1).
Asam retinoat (RA) adalah metabolit aktif vitamin A, yang mengendalikan dua tahap dalam perkembangan mata: pembentukan cawan optik dan morfogenesis segmen anterior. RA diproduksi di retina dan berdifusi ke mesenkim perioptic yang berasal dari krista neural, menekan sinyal WNT melalui jalur Pitx2-Dkk2. Mutasi pada gen jalur sinyal RA menyebabkan penyakit mata bawaan seperti anoftalmia dan mikrofthalmia.
Sinyal RA berfungsi melalui pengikatan reseptor RA nuklir (RAR) ke elemen respons RA (RARE) untuk mengontrol transkripsi 1). Namun, gen target langsung RA dalam perkembangan mata belum teridentifikasi 1). Terdapat ribuan RARE dalam genom tikus dan manusia, dan ekspresi ribuan gen berfluktuasi saat RA hilang, sehingga identifikasi target langsung tidak mudah 1).
Dalam penelitian terbaru, metode dikembangkan untuk mendeteksi deposisi H3K27ac (marka aktivasi gen) dan H3K27me3 (marka represi gen) yang bergantung pada RA menggunakan ChIP-seq, dan mengintegrasikannya dengan data RNA-seq untuk mempersempit gen target langsung 1). Metode yang telah dibuktikan pada jaringan batang ini jika diterapkan pada perkembangan mata, diharapkan dapat mengidentifikasi secara komprehensif gen target RA 1).
RDH10 adalah satu-satunya enzim yang bertanggung jawab untuk langkah pertama sintesis RA (konversi retinol menjadi retinal), dan tikus knockout Rdh10 dapat bertahan hingga E10.5, tidak memiliki aktivitas RA di vesikel optik, dan menunjukkan malformasi cawan optik 1). Model ini lebih mudah dalam manipulasi eksperimental dibandingkan dengan triple knockout Aldh1a1/Aldh1a2/Aldh1a3, dan akan menjadi model yang berguna untuk menjelaskan mekanisme pembentukan cawan optik di masa depan 1).
