El ojo es un órgano formado por la protrusión de una parte del cerebro durante el desarrollo. Dos protrusiones surgen de la parte frontal de la vesícula cerebral primitiva, el precursor del cerebro, formando las vesículas ópticas primarias. La retina neural y el cerebro se desarrollan a partir del neuroectodermo, por lo que el ojo es verdaderamente una parte del cerebro.
El desarrollo del ojo comienza con la gastrulación. La blástula se transforma en gástrula, formando las tres capas germinales: endodermo, mesodermo y ectodermo. Para la tercera semana de desarrollo, las tres capas germinales forman un disco embrionario trilaminar.
Inmediatamente después de la gastrulación ocurre la neurulación. La placa neural se pliega hacia adentro para formar el tubo neural, y alrededor del día 22 de gestación aparece el surco óptico sobre el pliegue neural. Para el día 25, el surco óptico se desarrolla en la vesícula óptica.
Cuando el extremo distal de la vesícula óptica se acerca al ectodermo superficial, el ectodermo superficial se engrosa para formar la placoda del cristalino. La pared anterior de la vesícula óptica se invagina hacia la pared posterior, formando una estructura en forma de copa de doble pared, la copa óptica.
La parte tubular que conecta la copa óptica con el ventrículo cerebral se llama tallo óptico. El tallo óptico eventualmente se convierte en el nervio óptico.
El ojo y sus anexos están compuestos por los siguientes cuatro linajes tisulares:
Ectodermo superficial
Epitelio corneal: Se diferencia después de la separación de la vesícula del cristalino
Cristalino: Se forma por invaginación del ectodermo superficial
Epitelio palpebral y epitelio conjuntival: Derivados del ectodermo superficial
Glándula lagrimal y glándula de Meibomio: Se desarrollan a partir del epitelio conjuntival
Neuroectodermo
Retina y epitelio pigmentario retiniano: Se diferencian de las capas interna y externa de la copa óptica
Epitelio del iris y epitelio ciliar: Derivados del borde anterior de la copa óptica
Nervio óptico: Formado por los axones de las células ganglionares de la retina
Cuerpo vítreo: Mayor contribución en volumen
Mesodermo
Músculos extraoculares: Formados a partir de los miotomos preóticos
Grasa orbitaria y tejido conectivo: Derivados del mesodermo
Red vascular coroidea: Inducida a partir del mesodermo que rodea la copa óptica
Tejido periciliar: Contribución del mesodermo
Células de la cresta neural (cuarta capa germinal)
Estroma corneal y endotelio: Formados por la migración de células de la cresta neural
Estroma del iris: La concentración de melanocitos determina el color del iris
Esclerótica y malla trabecular: Derivados de la cresta neural
Huesos orbitarios: Se osifican principalmente a partir del linaje de la cresta neural
La cresta neural es una estructura transitoria que se forma entre el ectodermo superficial y la placa neural durante la formación del tubo neural en vertebrados. Debido a su importancia, se le llama la “cuarta capa germinal.” Las células de la cresta neural sufren desepitelización y transición epitelio-mesénquima, migran a varios sitios en el embrión y desempeñan un papel crucial en el desarrollo ocular.
El desarrollo del ojo comienza alrededor de la tercera semana de gestación (aproximadamente el día 22 del embarazo) con la aparición del surco óptico en la placa neural. Para el día 25, progresa a vesícula óptica, seguida de la formación de la copa óptica y la diferenciación en varios tejidos. La estructura básica del globo ocular se forma durante el período fetal, y la finalización de la mácula continúa hasta las 16 semanas después del nacimiento.
El desarrollo normal del ojo está regulado con precisión por múltiples genes y señales moleculares. Las anomalías en estos procesos pueden causar enfermedades oculares congénitas.
| Gen | Función y enfermedades asociadas |
|---|---|
| PAX6 | Gen maestro de la formación del ojo. Las mutaciones causan aniridia, coloboma, microftalmia y anomalía de Peters |
| SHH | Divide el campo visual único en dos ojos. Las mutaciones causan ciclopía |
| PAX2 | Esencial para la formación del tallo óptico y el cierre de la fisura embrionaria |
El gen PAX6 es un gen maestro esencial para la formación del ojo, descubierto a través de estudios de desarrollo en la mosca de la fruta. En humanos, se ha identificado como el gen causante de la aniridia. El gen PAX6 es adyacente al gen supresor de tumores WT1 en el cromosoma 11p13, y la deleción de ambos produce el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y discapacidad intelectual).
El ácido retinoico (AR) es una molécula señalizadora esencial para el desarrollo ocular 1). El retinol (vitamina A) se convierte en retinal por RDH10, y luego en AR por ALDH1A1, ALDH1A2 y ALDH1A3 1).
En humanos, las mutaciones en cuatro genes de la vía de señalización del AR—RBP4, STRA6, ALDH1A3, RARB—y en PITX2 y FOXC1, regulados por AR, se asocian con anoftalmia y microftalmia 1).
Las mutaciones en PITX2 causan el síndrome de Axenfeld-Rieger, y las mutaciones en FOXC1 causan disgenesia del segmento anterior 1).
El coloboma (coloboma uveal) es una anomalía congénita resultante del cierre incompleto de la fisura embrionaria. La fisura embrionaria comienza a cerrarse desde la parte central alrededor de la sexta semana de gestación y se completa en la séptima semana. Si el cierre se ve impedido, queda una fisura que se extiende hacia abajo desde la pupila, dando lugar a coloboma de iris, coloboma coroideo, coloboma gigante, etc. A menudo se acompaña de microftalmia.
El gen PAX6 es un gen maestro para la formación del ojo. Las mutaciones causan aniridia, coloboma, microftalmia, anomalía de Peters, hipoplasia macular, etc. Además, la deleción simultánea con el gen WT1 adyacente conduce al síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias y discapacidad intelectual).
Esta sección detalla los procesos de desarrollo de cada tejido ocular en orden cronológico.
Al comienzo de la tercera semana de gestación, aparece el surco óptico en la parte central de la placa neural. Este es el inicio del desarrollo del órgano visual. Al final de la tercera semana, ambos lados de la fosita óptica se expanden en forma de vesícula, formando la vesícula óptica.
En la cuarta semana de gestación, la pared anterior del extremo distal de la vesícula óptica se acerca al ectodermo superficial, formando la placoda del cristalino. Posteriormente, la pared anterior de la vesícula óptica se invagina para convertirse en la copa óptica, y la placoda del cristalino se engrosa y se invagina para formar la vesícula del cristalino, que se separa dentro de la copa óptica hacia la quinta semana.
Aparece una fisura (la fisura de la copa óptica) en la parte inferior de la copa óptica, y también aparece una fisura (fisura del tallo óptico) en la pared inferior del tallo óptico. Juntas se denominan fisura embrionaria. La arteria hialoidea, que se ramifica de la arteria oftálmica dorsal, ingresa a la copa óptica a través de la fisura embrionaria. El cierre comienza alrededor de la parte central en la sexta semana y se completa en la séptima semana.
Inicialmente, tanto la capa interna como la externa de la copa óptica son epitelio cilíndrico pseudoestratificado, pero luego siguen destinos diferentes.
La capa interna se engrosa debido a la activa división celular y se diferencia en la retina sensorial (retina neural). Sin embargo, cerca del margen pupilar no se engrosa y permanece como epitelio cúbico simple, formando las partes epiteliales del cuerpo ciliar y el iris.
La capa externa se vuelve más delgada a medida que la copa óptica se expande, y aparecen gránulos de melanina al final de la quinta semana, diferenciándose en el epitelio pigmentario de la retina (EPR). Es de destacar que el epitelio pigmentario de la retina es el único tejido pigmentario del cuerpo que no se origina de las células de la cresta neural.
El área donde la capa interna se pliega sobre la capa externa forma una abertura circular hacia el frente, que se convertirá en la pupila.
Cuando la vesícula del cristalino se separa del ectodermo superficial y es envuelta por la parte anterior de la copa óptica, la membrana basal de las células epiteliales simples se convierte en la cápsula del cristalino. Las células de la pared anterior permanecen como una sola capa de epitelio del cristalino, mientras que las células de la pared posterior se extienden hacia adelante como fibras primarias del cristalino.
A las 6-7 semanas de gestación, la luz de la vesícula del cristalino desaparece, formando el núcleo embrionario. Las células del ecuador se dividen y proliferan para formar el núcleo fetal, y más hacia afuera, se agregan sucesivamente fibras secundarias del cristalino. Las fibras secundarias del cristalino continúan desarrollándose durante toda la vida.
El cristalino se origina del epitelio ectodérmico, y el tejido mesenquimatoso no participa en su formación. Durante el período fetal, la nutrición es proporcionada por la túnica vasculosa lentis (derivada de la arteria hialoidea).
De la capa interna de la copa óptica se forman la retina neural, el epitelio del iris y el epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar; de la capa externa se forman el epitelio pigmentario de la retina, el epitelio pigmentado del cuerpo ciliar y los músculos pupilares del iris.
La diferenciación de la retina neural progresa en dos etapas.
Etapa 1 (diferenciación de gradiente vertical): La capa neuroblástica se diferencia en capas neuroblásticas interna y externa. De la capa neuroblástica interna, las células ganglionares se diferencian primero, seguidas de las células de Müller, células bipolares, células amacrinas y células horizontales. De la capa neuroblástica externa se diferencian los fotorreceptores. Los conos aparecen a los 3 meses de gestación y los bastones a los 4 meses.
Etapa 2 (diferenciación de gradiente horizontal): La diferenciación progresa desde el polo posterior hacia la periferia. Excepto por la mácula, el desarrollo retiniano está casi completo a los 9 meses de gestación. La diferenciación macular comienza a los 6 meses de gestación, la formación de la fóvea comienza a los 7 meses y la histogénesis continúa hasta las 16 semanas después del nacimiento.
El cuerpo vítreo se forma a través de tres etapas.
| Etapa | Momento | Características |
|---|---|---|
| Vítreo primario | Desde las 6 semanas de gestación | Contiene la arteria hialoidea. Tras la regresión, queda el conducto de Cloquet. |
| Vítreo secundario | Desde las 9 semanas de gestación | Red acelular. Constituye la mayor parte del vítreo maduro. |
| Vítreo terciario | Gestación tardía | Forma la zónula ciliar (zónula de Zinn). |
En el período fetal tardío, cuando la arteria hialoidea degenera y desaparece, el vítreo primario también desaparece. Las ramas que corren a lo largo de la superficie de la capa interna de la copa óptica permanecen como la arteria y vena centrales de la retina.
A las 6 semanas de gestación, aparecen las células ganglionares de la retina. Sus axones pasan a través de la capa más interna de la retina, penetran la capa interna de la copa óptica en el disco óptico y se extienden hacia el tallo óptico. A las 7 semanas de gestación, alcanzan el quiasma óptico y luego se extienden al lóbulo occipital a través del cuerpo geniculado lateral.
A los 3 meses de gestación, la piamadre se forma a partir de células de la cresta neural alrededor del tallo óptico. La duramadre aparece a los 5 meses de gestación, y la aracnoides se diferencia a los 6 meses. La mielinización comienza en el cuerpo geniculado lateral a los 5 meses de gestación y progresa hacia la retina.
A las 4 semanas de gestación, después de la separación de la vesícula del cristalino, el ectodermo superficial se diferencia en el epitelio corneal. A las 6 semanas, las células de la cresta neural migran entre el epitelio corneal y el cristalino para formar la capa de Bowman y el endotelio corneal. Luego, las células de la cresta neural migran nuevamente para formar el estroma corneal.
A las 7 semanas de gestación, las células de la cresta neural migran entre el endotelio corneal y el cristalino para formar la membrana pupilar y el estroma del iris. A los 3–4 meses de gestación, se forma el conducto de Schlemm, aparece la cámara anterior y la malla trabecular también se forma a partir de células de la cresta neural.
Iris: A los 3 meses de gestación, se forman las capas anterior y posterior del epitelio del iris a partir del margen anterior de la copa óptica. El músculo esfínter pupilar comienza a diferenciarse a los 4 meses y se completa a los 8 meses. El músculo dilatador pupilar comienza su diferenciación a los 6 meses y se completa después del nacimiento. Los músculos intrínsecos del iris derivan del neuroectodermo.
Cuerpo ciliar: A los 3 meses de gestación, aparecen pliegues en las capas interna y externa de la copa óptica, formando los procesos ciliares. El estroma ciliar y el músculo ciliar se forman a partir de células de la cresta neural.
Coroides: A las 5 semanas de gestación, aparecen gránulos de melanina en el epitelio pigmentario de la retina, y se induce una red capilar a partir del tejido mesodérmico alrededor de la copa óptica. A los 4 meses de gestación, se forma la red vascular coroidea.
Esclerótica: La formación comienza a las 7 semanas de gestación a partir de células de la cresta neural en el margen anterior de la copa óptica, se extiende posteriormente y alcanza el polo posterior a los 5 meses de gestación.
Párpados: A las 6 semanas de gestación, se forman dos pliegues por encima y por debajo del ojo. Se fusionan temporalmente a los 3 meses, comienzan a separarse a los 6 meses y se abren a los 7 meses. El epitelio conjuntival, las pestañas y varias glándulas (glándulas de Moll, glándulas de Zeis, glándulas de Meibomio) se desarrollan a partir del ectodermo superficial, mientras que el músculo orbicular de los párpados y la placa tarsal se desarrollan a partir del mesodermo.
Glándula lagrimal: A las 10 semanas de gestación, las células basales del epitelio conjuntival en el fondo de saco superotemporal se invaginan en el tejido mesodérmico para formar la glándula. El lagrimeo reflejo puede no comenzar hasta 1–3 semanas después del nacimiento.
Músculos extraoculares: A las 4 semanas de gestación, el tejido mesenquimatoso alrededor de la copa óptica se condensa para formar el primordio. A las 8 semanas, los cuatro músculos rectos y los dos oblicuos se diferencian, y el elevador del párpado superior se separa del recto superior.
Órbita: Los huesos orbitarios derivan principalmente de la cresta neural y la osificación membranosa comienza a las 6 semanas de gestación. El esfenoides y el etmoides se desarrollan mediante osificación endocondral.
El ácido retinoico (AR) controla dos etapas críticas en el desarrollo ocular1).
Etapa 1: Formación de la copa óptica (equivalente a E8.5–E10.5 en ratón) El AR es esencial para la formación de la copa óptica mediante la invaginación (plegamiento) de la vesícula óptica1). En particular, la invaginación ventral de la vesícula óptica se ve afectada en la deficiencia de AR1). Aldh1a2 produce AR en el mesénquima periocular en E8.5–E9.5, y la pérdida de síntesis de AR en esta etapa conduce a malformación de la copa óptica1).
Etapa 2: Morfogénesis del segmento anterior (a partir de E10.5 en ratón) El AR se produce en la retina dorsal (Aldh1a1) y ventral (Aldh1a3) y se difunde hacia el mesénquima periocular derivado de la cresta neural fuera de la copa óptica1). La pérdida de AR causa proliferación excesiva del mesénquima, lo que lleva a microftalmia, malformación corneal y malformación palpebral1).
El AR activa Pitx2 en el mesénquima periocular, y Pitx2 induce Dkk2 (un antagonista de WNT), suprimiendo así la señalización de WNT y limitando la proliferación excesiva del mesénquima1).
El ácido retinoico (AR) es un metabolito activo de la vitamina A y controla dos etapas en el desarrollo ocular: la formación de la copa óptica y la morfogénesis del segmento anterior. El AR se produce en la retina, se difunde hacia el mesénquima circundante derivado de la cresta neural y suprime la señalización de WNT a través de la vía Pitx2-Dkk2. Las mutaciones genéticas en la vía de señalización del AR causan enfermedades oculares congénitas como anoftalmia y microftalmia.
La señalización del AR funciona a través de los receptores nucleares de AR (RAR) que se unen a los elementos de respuesta al AR (RARE) para regular la transcripción1). Sin embargo, los genes diana directos del AR en el desarrollo ocular aún no se han identificado1). Debido a que existen miles de RARE en los genomas de ratón y humano, y miles de genes cambian su expresión tras la pérdida de AR, la identificación de dianas directas no es sencilla1).
Estudios recientes han desarrollado métodos para reducir el número de genes diana directos mediante la detección de la deposición dependiente de AR de H3K27ac (marca de activación génica) y H3K27me3 (marca de represión génica) usando ChIP-seq e integrando con datos de RNA-seq1). La aplicación de este enfoque, demostrado en tejidos del tronco, al desarrollo ocular podría permitir la identificación exhaustiva de genes diana del AR1).
RDH10 es la única enzima responsable del primer paso de la síntesis de RA (conversión de retinol a retinal), y los ratones knockout para Rdh10 sobreviven hasta E10.5, no muestran actividad de RA en el campo óptico y presentan malformación de la copa óptica 1). Es más fácil de manipular experimentalmente que los knockouts triples de Aldh1a1/Aldh1a2/Aldh1a3, lo que lo convierte en un modelo útil para dilucidar el mecanismo de formación de la copa óptica en el futuro 1).
