Das Auge ist ein Organ, das während der Entwicklung aus einem hervorstehenden Teil des Gehirns entsteht. Aus dem vorderen Teil der primären Hirnblase entstehen zwei seitliche Ausstülpungen, die primäre Augenblase bilden. Die neuronale Netzhaut und das Gehirn entwickeln sich beide aus dem Neuroektoderm, und das Auge kann tatsächlich als „Teil des Gehirns“ bezeichnet werden.
Die Augenentwicklung beginnt mit der Gastrulation. Die Blastula wandelt sich in die Gastrula um, und es werden die drei Keimblätter Endoderm, Mesoderm und Ektoderm gebildet. Bis zur 3. Entwicklungswoche bilden die drei Keimblätter die dreischichtige Keimscheibe.
Unmittelbar nach der Gastrulation erfolgt die Neurulation. Die Neuralplatte faltet sich nach innen und bildet das Neuralrohr, und um den 22. Tag der Schwangerschaft erscheint die Sehgrube auf den Neuralfalten. Bis zum 25. Tag entwickelt sich die Sehgrube zur Augenblase.
Wenn das distale Ende der Augenblase dem Oberflächenektoderm nahekommt, verdickt sich das Oberflächenektoderm zur Linsenplatte. Die Vorderwand der Augenblase stülpt sich zur Hinterwand hin ein und bildet eine doppelwandige becherförmige Struktur, den Augenbecher.
Der röhrenförmige Teil, der den Augenbecher mit dem Hirnventrikel verbindet, wird Augenstiel genannt. Der Augenstiel wird schließlich zum Sehnerv.
Das Auge und seine Anhangsgebilde bestehen aus den folgenden vier Gewebslinien:
Oberflächenektoderm
Hornhautepithel: Differenziert sich nach Abtrennung der Linsenbläschen
Linse: Entsteht durch Einstülpung des oberflächlichen Ektoderms
Lidepithel und Bindehautepithel: Vom oberflächlichen Ektoderm abstammend
Tränendrüsen und Meibom-Drüsen: Entwickeln sich aus dem Bindehautepithel
Neuroektoderm
Netzhaut und retinales Pigmentepithel: Differenzieren sich aus der inneren und äußeren Schicht des Augenbechers
Irisepithel und Ziliarkörperepithel: Vom vorderen Rand des Augenbechers abstammend
Sehnerv: Gebildet aus den Axonen der retinalen Ganglienzellen
Glaskörper: Größter Volumenbeitrag
Mesoderm
Äußere Augenmuskeln: Gebildet aus den präaurikulären Somiten
Orbitalfett und Bindegewebe: Vom Mesoderm abstammend
Aderhautgefäßnetz: Induziert aus dem Mesoderm um den Augenbecher
Gewebe um den Ziliarmuskel: Beitrag des Mesoderms
Neuralleistenzellen (viertes Keimblatt)
Hornhautstroma und -endothel : gebildet durch Migration von Neuralleistenzellen
Irisstroma : Melanozytenkonzentration bestimmt die Irisfarbe
Sklera und Trabekelwerk : aus der Neuralleiste stammend
Orbitaknochen : hauptsächlich aus der Neuralleiste verknöchert
Die Neuralleiste ist eine temporäre Struktur, die während der Neurulation bei Wirbeltieren zwischen dem epidermalen Ektoderm und der Neuralplatte entsteht. Aufgrund ihrer Bedeutung wird sie als „viertes Keimblatt“ bezeichnet. Neuralleistenzellen durchlaufen eine De-Epithelialisierung und epithelial-mesenchymale Transition und wandern in verschiedene Regionen des Embryos, wobei sie eine wichtige Rolle in der Augenentwicklung spielen.
Die Augenentwicklung beginnt in der 3. Schwangerschaftswoche (etwa am 22. Tag der Schwangerschaft) mit dem Auftreten von Augengruben auf der Neuralplatte. Bis zum 25. Tag entwickeln sie sich zu Augenbläschen, dann zur Augenbecherbildung und anschließend zur Differenzierung der verschiedenen Gewebe. Die Grundstruktur des Augapfels wird während der Embryonalzeit gebildet, und die Reifung der Makula dauert bis 16 Wochen nach der Geburt an.
Die normale Augenentwicklung wird durch mehrere Gene und molekulare Signale präzise gesteuert. Anomalien in diesen Prozessen führen zu angeborenen Augenerkrankungen.
| Gen | Funktion und assoziierte Erkrankungen |
|---|---|
| PAX6 | Mastergen der Augenbildung. Mutationen verursachen Aniridie, Kolobom, Mikrophthalmie und Peters-Anomalie. |
| SHH | Teilt das einheitliche Augenfeld in zwei Augen. Mutationen verursachen Zyklopie. |
| PAX2 | Wesentlich für die Bildung des Augenbechers und den Verschluss der embryonalen Spalte |
Das PAX6-Gen ist ein essentielles Master-Kontrollgen für die Augenbildung, das in Entwicklungsstudien an Drosophila entdeckt wurde. Beim Menschen wurde es als ursächliches Gen für Aniridie identifiziert. Das PAX6-Gen liegt auf Chromosom 11p13 neben dem Tumorsuppressorgen WT1; ein Verlust beider Gene führt zum WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Anomalien, geistige Retardierung).
Retinsäure (RA) ist ein essentielles Signalmolekül für die Augenentwicklung1). Retinol (Vitamin A) wird durch RDH10 in Retinal und dann durch ALDH1A1, ALDH1A2 und ALDH1A3 in RA umgewandelt1).
Beim Menschen sind Mutationen in vier RA-Signalweg-Genen — RBP4, STRA6, ALDH1A3, RARB — sowie in den durch RA regulierten Genen PITX2 und FOXC1 mit Anophthalmie und Mikrophthalmie assoziiert1).
PITX2-Mutationen verursachen das Axenfeld-Rieger-Syndrom, FOXC1-Mutationen führen zu Vorderabschnittsdysgenesie1).
Das Kolobom ist eine angeborene Anomalie, die durch einen unvollständigen Verschluss der embryonalen Spalte entsteht. Die embryonale Spalte beginnt etwa in der 6. Schwangerschaftswoche von der Mitte aus zu verschließen und ist in der 7. Woche vollständig geschlossen. Wird der Verschluss behindert, bleibt ein von der Pupille nach unten verlaufender Spalt bestehen, was zu Iris-Kolobom, Aderhaut-Kolobom, Riesenkolobom usw. führt. Häufig tritt es mit Mikrophthalmie auf.
Das PAX6-Gen ist ein Master-Kontrollgen der Augenbildung. Mutationen führen zu Aniridie, Kolobom, Mikrophthalmie, Peters-Anomalie, Makulahypoplasie usw. Darüber hinaus führt ein gleichzeitiger Verlust des benachbarten WT1-Gens zum WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Anomalien, geistige Retardierung).
Dieser Abschnitt beschreibt den Entwicklungsprozess jedes Augengewebes in chronologischer Reihenfolge.
Zu Beginn der 3. Embryonalwoche entsteht in der Mitte der Neuralplatte eine Sehfurche (optische Furche). Dies ist der Beginn der Entwicklung des Sehorgans. Am Ende der 3. Woche erweitern sich die Seiten der Augengrube bläschenförmig und bilden das Augenbläschen (optisches Vesikel).
In der 4. Woche nähert sich die Vorderwand des distalen Endes des Augenbläschens dem oberflächlichen Ektoderm und bildet die Linsenplatte (Linsenplacode). Danach stülpt sich die Vorderwand des Augenbläschens ein und bildet den Augenbecher (optischer Becher), während sich die Linsenplatte verdickt und einstülpt, um bis zur 5. Woche das Linsenbläschen (Linsenvesikel) im Augenbecher zu bilden.
Im unteren Teil des Augenbechers entsteht ein Spalt (der Augenbecherspalt), und auch in der unteren Wand des Augenbecherstiels tritt ein Spalt (Augenstielspalt) auf. Beide zusammen werden als embryonale Spalte (Embryonalspalt) bezeichnet. Die aus der dorsalen Augenarterie abzweigende Hyaloidarterie tritt durch die embryonale Spalte in den Augenbecher ein. Um die 6. Woche beginnt der Verschluss von der Mitte aus und ist in der 7. Woche abgeschlossen.
Die innere und äußere Schicht des Augenbechers sind zunächst beide mehrreihiges Zylinderepithel (pseudostratifiziert), durchlaufen jedoch später unterschiedliche Schicksale.
Die innere Schicht verdickt sich durch lebhafte Zellteilung und differenziert sich zur sensorischen Netzhaut (neuralen Netzhaut). In der Nähe des Pupillenrands verdickt sie sich jedoch nicht und wird zu einem einschichtigen kubischen Epithel, das die epithelialen Teile des Ziliarkörpers und der Iris bildet.
Die äußere Schicht wird mit der Ausdehnung des Augenbechers dünner, und am Ende der 5. Woche treten Melaninkörnchen auf, die sich zum retinalen Pigmentepithel (RPE) differenzieren. Bemerkenswert ist, dass das retinale Pigmentepithel das einzige Pigmentgewebe im Körper ist, das nicht von Neuralleistenzellen abstammt.
Der Bereich, in dem die innere Schicht auf die äußere Schicht umschlägt, bildet eine kreisförmige Öffnung nach vorne, die zukünftige Pupille.
Wenn sich das Linsenbläschen vom Oberflächenektoderm trennt und vom vorderen Teil des Augenbechers umschlossen wird, wird die Basalmembran der einschichtigen Epithelzellen zur Linsenkapsel. Die Zellen der Vorderwand bleiben als einschichtiges Linsenepithel bestehen, während die Zellen der Hinterwand als primäre Linsenfasern nach vorne auswachsen.
In der 6. bis 7. Woche verschwindet das Lumen des Linsenbläschens und der intraembryonale Kern (Embryonalkern) bildet sich. Die Zellen der Äquatorregion teilen und vermehren sich und bilden den extraembryonalen Kern (Fetalkern), und außerhalb davon werden nach und nach sekundäre Linsenfasern hinzugefügt. Die sekundären Linsenfasern entwickeln sich ein Leben lang weiter.
Die Linse stammt vom ektodermalen Epithel ab, und mesenchymales Gewebe ist an ihrer Bildung nicht beteiligt. Während der Embryonalzeit wird sie von der Linsengefäßhaut (Tunica vasculosa lentis, von der Hyaloidarterie abstammend) mit Nährstoffen versorgt.
Aus der inneren Schicht des Augenbechers entstehen die neurale Netzhaut, das Irisepithel und das nicht pigmentierte Epithel des Ziliarkörpers, während aus der äußeren Schicht das retinale Pigmentepithel, das pigmentierte Epithel des Ziliarkörpers und die Irismuskeln (Pupillenmuskeln) gebildet werden.
Die Differenzierung der neuralen Netzhaut erfolgt in zwei Schritten.
Erster Schritt (vertikale Gradientendifferenzierung) : Die Neuroblastenschicht differenziert sich in eine innere und äußere Neuroblastenschicht. Aus der inneren Neuroblastenschicht differenzieren sich zuerst die Ganglienzellen, dann die Müller-Zellen, Bipolarzellen, Amakrinzellen und Horizontalzellen. Aus der äußeren Neuroblastenschicht differenzieren sich die Photorezeptoren. Zapfen erscheinen im 3. Schwangerschaftsmonat, Stäbchen im 4. Monat.
Zweiter Schritt (horizontale Gradientendifferenzierung) : Die Differenzierung schreitet vom hinteren Pol zur Peripherie fort. Mit Ausnahme der Makula ist die Netzhautentwicklung bis zum 9. Schwangerschaftsmonat nahezu abgeschlossen. Die Differenzierung der Makula beginnt im 6. Schwangerschaftsmonat, die Bildung der Fovea beginnt im 7. Monat, und die Histogenese dauert bis zur 16. Woche nach der Geburt an.
Der Glaskörper wird in drei Phasen gebildet.
| Phase | Zeitraum | Merkmale |
|---|---|---|
| Primärer Glaskörper | Ab der 6. Schwangerschaftswoche | Enthält die Arteria hyaloidea. Nach Rückbildung bleibt der Cloquet-Kanal erhalten. |
| Sekundärer Glaskörper | Ab der 9. Schwangerschaftswoche | Azelluläres Netzwerk. Bildet den Großteil des reifen Glaskörpers. |
| Tertiärer Glaskörper | Späte Schwangerschaft | Bildet die Zonula ciliaris (Zonula Zinnii). |
Wenn die Hyaloidarterie in der späten Embryonalphase degeneriert und verschwindet, verschwindet auch der primäre Glaskörper. Die Äste, die entlang der Oberfläche der inneren Schicht des Augenbechers verlaufen, bleiben als zentrale Netzhautarterie und -vene erhalten.
In der 6. Embryonalwoche erscheinen retinale Ganglienzellen. Ihre Axone durchziehen die innerste Schicht der Netzhaut, durchdringen die innere Schicht des Augenbechers an der Papille und erstrecken sich in den Augenbecherstiel. In der 7. Woche erreichen sie das Chiasma opticum und verlängern sich über das Corpus geniculatum laterale zum Okzipitallappen.
Im 3. Embryonalmonat bildet sich aus Neuralleistenzellen um den Augenbecherstiel die Pia mater. Bis zum 5. Monat erscheint die Dura mater, und im 6. Monat differenziert sich die Arachnoidea. Die Myelinisierung beginnt im 5. Monat im Corpus geniculatum laterale und schreitet zur Netzhaut fort.
Nach der Abtrennung der Linsenblase in der 4. Embryonalwoche differenziert sich das oberflächliche Ektoderm zum Hornhautepithel. In der 6. Woche dringen Neuralleistenzellen zwischen Hornhautepithel und Linse ein und bilden die Bowman-Schicht und das Hornhautendothel. Anschließend dringen erneut Neuralleistenzellen ein und bilden das Hornhautstroma.
In der 7. Embryonalwoche dringen Neuralleistenzellen zwischen Hornhautendothel und Linse ein und bilden die Pupillarmembran und das Irisstroma. Im 3.–4. Monat bildet sich der Schlemm-Kanal, die Vorderkammer erscheint und das Trabekelwerk wird ebenfalls aus Neuralleistenzellen gebildet.
Iris: Im 3. Embryonalmonat bilden sich aus dem vorderen Rand des Augenbechers die vordere und hintere Irisepithelschicht. Der Schließmuskel der Pupille beginnt sich im 4. Monat zu differenzieren und ist im 8. Monat abgeschlossen. Der Pupillenerweiterer beginnt seine Differenzierung im 6. Monat und wird nach der Geburt vervollständigt. Die inneren Muskeln der Iris stammen vom Neuroektoderm ab.
Ziliarkörper: Im 3. Embryonalmonat bilden sich Falten in der inneren und äußeren Schicht des Augenbechers, aus denen die Ziliarfortsätze entstehen. Das Ziliarstroma und der Ziliarmuskel werden aus Neuralleistenzellen gebildet.
Aderhaut: In der 5. Embryonalwoche erscheinen Melaningranula im retinalen Pigmentepithel, und aus dem mesodermalen Gewebe um den Augenbecher wird ein Kapillarnetz induziert. Im 4. Monat bildet sich das Aderhautgefäßnetz.
Lederhaut: In der 7. Embryonalwoche beginnt die Bildung aus Neuralleistenzellen am vorderen Rand des Augenbechers, erstreckt sich nach hinten und erreicht im 5. Monat den hinteren Pol.
Augenlider: In der 6. Embryonalwoche bilden sich ober- und unterhalb des Auges zwei Falten. Im 3. Monat verschmelzen sie vorübergehend, im 6. Monat beginnt die erneute Trennung und im 7. Monat öffnen sie sich. Das Bindehautepithel, die Wimpern und verschiedene Drüsen (Moll-Drüsen, Zeis-Drüsen, Meibom-Drüsen) stammen vom oberflächlichen Ektoderm, während der Musculus orbicularis oculi und der Tarsus vom Mesoderm stammen.
Tränendrüse: In der 10. Embryonalwoche stülpen sich Basalzellen des Bindehautepithels im temporalen Teil des oberen Fornix in das mesodermale Gewebe ein und bilden die Drüse. Die reflektorische Tränensekretion beginnt möglicherweise erst 1–3 Wochen nach der Geburt.
Äußere Augenmuskeln: In der 4. Embryonalwoche verdichtet sich das Mesenchym um den Augenbecher zur Anlage. In der 8. Woche differenzieren sich die 4 geraden und 2 schrägen Muskeln, und der Levator palpebrae superioris trennt sich vom Musculus rectus superior.
Orbita: Die Orbitaknochen stammen hauptsächlich von der Neuralleiste ab, und die membranöse Ossifikation beginnt in der 6. Embryonalwoche. Das Keilbein und das Siebbein entwickeln sich durch endochondrale Ossifikation.
Retinsäure (RA) steuert zwei wichtige Schritte in der Augenentwicklung 1).
Schritt 1: Bildung des Augenbechers (entspricht Maus E8.5–E10.5) RA ist essentiell für die Bildung des Augenbechers durch Einstülpung (Faltung) des Augenbläschens 1). Insbesondere wird die ventrale Einstülpung des Augenbläschens bei RA-Mangel gehemmt 1). Aldh1a2 produziert RA im periopischen Mesenchym bei E8.5–E9.5, und der Verlust der RA-Synthese in dieser Phase führt zu einer Fehlbildung des Augenbechers 1).
Schritt 2: Morphogenese des vorderen Augenabschnitts (ab Maus E10.5) RA wird in der dorsalen (Aldh1a1) und ventralen (Aldh1a3) Netzhaut produziert und diffundiert in das periopische Mesenchym außerhalb des Augenbechers, das von der Neuralleiste stammt 1). Der Verlust von RA führt zu einer übermäßigen Proliferation des Mesenchyms, was zu Mikrophthalmie, Hornhautdysgenesie und Lidfehlbildungen führt 1).
RA aktiviert Pitx2 im periopischen Mesenchym, und Pitx2 induziert Dkk2 (WNT-Antagonist), um die WNT-Signalgebung zu unterdrücken und so die übermäßige Proliferation des Mesenchyms zu begrenzen 1).
Retinsäure (RA) ist ein aktiver Metabolit von Vitamin A, der in der Augenentwicklung zwei Schritte steuert: die Bildung des Augenbechers und die Morphogenese des vorderen Augenabschnitts. RA wird in der Netzhaut produziert und diffundiert in das umliegende, von der Neuralleiste stammende Mesenchym, wo es über den Pitx2-Dkk2-Weg die WNT-Signalgebung unterdrückt. Mutationen in Genen des RA-Signalwegs verursachen angeborene Augenerkrankungen wie Anophthalmie und Mikrophthalmie.
Die RA-Signalgebung funktioniert über nukleäre RA-Rezeptoren (RAR), die an RA-Response-Elemente (RARE) binden und die Transkription regulieren 1). Allerdings wurden direkte RA-Zielgene in der Augenentwicklung noch nicht identifiziert 1). Da es Tausende von RARE in den Maus- und Humangenomen gibt und die Expression Tausender Gene bei RA-Verlust schwankt, ist die Identifizierung direkter Ziele nicht einfach 1).
In jüngsten Studien wurde eine Methode entwickelt, um RA-abhängige Ablagerungen von H3K27ac (Genaktivierungsmarker) und H3K27me3 (Genrepressionsmarker) mittels ChIP-seq nachzuweisen und mit RNA-seq-Daten zu integrieren, um direkte Zielgene einzugrenzen 1). Diese Methode, die im Rumpfgewebe demonstriert wurde, könnte auf die Augenentwicklung angewendet werden, um eine umfassende Identifizierung von RA-Zielgenen zu ermöglichen 1).
RDH10 ist das einzige Enzym, das für den ersten Schritt der RA-Synthese (Umwandlung von Retinol in Retinal) verantwortlich ist. Rdh10-Knockout-Mäuse überleben bis E10.5, weisen keine RA-Aktivität im Gesichtsfeld auf und zeigen eine Fehlbildung der Augenbecher 1). Dieses Modell ist experimentell einfacher zu handhaben als der dreifache Knockout von Aldh1a1/Aldh1a2/Aldh1a3 und wird ein nützliches Modell zur Aufklärung der Mechanismen der Augenbecherbildung in der Zukunft sein 1).
