La cefalea ipnica (Hypnic Headache; HH) è una rara cefalea primaria che si verifica solo durante il sonno e sveglia il paziente. Viene anche chiamata “cefalea da sveglia” (alarm clock headache) perché si manifesta quasi alla stessa ora ogni notte.
Nel 1988, Neil Raskin riportò per la prima volta 6 casi. Successivamente, nella Classificazione Internazionale delle Cefalee, seconda edizione (ICHD-2) del 2004, è stata ufficialmente classificata come ‘altra cefalea primaria’ (codice 4.5), e nella terza edizione è collocata al codice 4.9.
La prevalenza è stimata tra lo 0,07 e l’1,1% nei centri specializzati per cefalee. In uno studio di popolazione islandese, la probabile cefalea ipnica era dello 0,22%. Una revisione di 348 casi ha mostrato una predominanza femminile con un rapporto donne:uomini di 2,2:1. Tipicamente insorge dopo i 50 anni, ma sono stati riportati anche casi pediatrici5).
QIl mal di testa da sonno può verificarsi anche nei giovani?
A
Tipicamente insorge dopo i 50 anni, ma sono stati riportati anche casi pediatrici. Una revisione sistematica della cefalea ipnica (HH) nei bambini ha mostrato un’età media di insorgenza di 10 ± 4,3 anni (range 3-15 anni), indicando che può verificarsi, sebbene molto raramente, anche nei giovani 1).
L’esame neurologico è normale. Nell’HH primaria, anche la risonanza magnetica cerebrale e l’EEG sono normali.
Nei bambini, il dolore è spesso pulsante (42,8%). La frequenza e la durata degli attacchi tendono a essere più brevi rispetto agli adulti1).
Le principali caratteristiche cliniche negli adulti e nei bambini sono mostrate di seguito.
Caratteristica
Adulto
Bambino
Età di insorgenza
50 anni e oltre
Media 10±4,3 anni
Natura del dolore
Spesso sordo o compressivo
Spesso pulsante (42,8%)
Frequenza degli attacchi
≥10 giorni al mese
Tendenza a essere meno frequente rispetto agli adulti
QQual è la differenza con la cefalea a grappolo?
A
La HH si differenzia dalla cefalea a grappolo per l’assenza di sintomi autonomici (lacrimazione, arrossamento congiuntivale, congestione nasale, ecc.) e di agitazione. La cefalea a grappolo è caratterizzata da un forte mal di testa unilaterale con sintomi autonomici ipsilaterali, e i pazienti sono spesso agitati. La HH non presenta questi segni, come specificato nel criterio E della Classificazione Internazionale delle Cefalee, 3ª edizione 5).
L’eziologia dell’HH non è chiara. Di seguito sono presentate le principali ipotesi patogenetiche attualmente proposte.
Ipotalamo e ritmo circadiano
Disfunzione ipotalamica : È stata confermata una riduzione del volume della sostanza grigia dell’ipotalamo posteriore (Holle et al. 2011)5).
Nucleo soprachiasmatico (NSC) : Controlla l’orologio interno attraverso la secrezione di melatonina. La diminuzione delle cellule del NSC legata all’età porta a una riduzione della secrezione di melatonina, spiegando la maggiore incidenza dopo i 50 anni.
Proiezione NSC-PAG : Il NSC ha proiezioni bidirezionali con la sostanza grigia periacqueduttale (PAG), che potrebbe influenzare il sistema antalgico.
Sonno REM e tronco encefalico
Disinibizione del sistema analgesico del tronco encefalico: Il nucleo dorsale del rafe e il locus coeruleus cessano l’attività durante il sonno REM, abbassando la soglia del dolore.
Relazione con gli stadi del sonno: Inizialmente considerato correlato al sonno REM, gli studi PSG riportano che il 50-70% degli attacchi si verifica in sonno NREM (soprattutto stadio 2) e il 20-50% in sonno REM5), senza un’associazione selettiva con uno stadio specifico.
Ipertensione arteriosa: Comorbilità molto comune nell’HH, si raccomanda il monitoraggio pressorio delle 24 ore.
Cause secondarie di HH: Lesioni strutturali possono causare HH sintomatica. È stato riportato un caso di compressione del tronco encefalico da ecordosi fisalifora (EP) che ha sensibilizzato le afferenze trigemino-vascolari2). Anche un neurinoma dell’acustico ha presentato una sindrome simil-HH, e circa l’1% delle sindromi simil-HH ha una causa strutturale6).
La HH è una diagnosi di esclusione; viene diagnosticata dopo aver escluso le cefalee secondarie e se vengono soddisfatti i criteri diagnostici della 3ª edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee.
Criteri diagnostici della 3ª edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee (codice 4.9)
La diagnosi richiede che tutti i criteri da A a F siano soddisfatti.
A : Attacchi di cefalea ricorrenti che soddisfano i criteri da B a E
B : Si verifica solo durante il sonno e provoca il risveglio
C : Gli attacchi si verificano con una frequenza di 10 o più giorni al mese per più di 3 mesi.
D : Dura da 15 minuti a 4 ore dopo il risveglio.
E : Assenza di entrambi i seguenti: sintomi autonomici cranici, agitazione.
F : Non può essere spiegato da un’altra diagnosi della 3ª edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee.
Nella revisione dalla 2ª alla 3ª edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee, il limite di età è stato rimosso e la soglia di frequenza degli attacchi è stata ridotta da 15 o più giorni al mese a 10 o più giorni, migliorando la sensibilità diagnostica 1).
Polisonnografia (PSG) : valutazione dei disturbi del sonno
Risonanza magnetica cerebrale (RMN) : esclusione di tumori intracranici o lesioni vascolari (obbligatoria)
Emocromo completo (CBC), velocità di eritrosedimentazione (VES) e proteina C-reattiva (PCR) : esclusione di malattie infiammatorie e arterite a cellule giganti
Monitoraggio della pressione arteriosa nelle 24 ore : esclusione di ipertensione notturna
Metanefrine urinarie : esclusione di feocromocitoma
Visita odontoiatrica : esclusione di patologie dentali
Screening tossicologico : esclusione della cefalea da abuso di farmaci
Circa l’1% delle sindromi simili a HH ha una causa strutturale, e la neuroimaging è obbligatoria6).
QQuali esami sono necessari per diagnosticare la cefalea ipnica?
A
L’HH è una diagnosi di esclusione, che richiede PSG, RMN cerebrale, esami del sangue e monitoraggio della pressione arteriosa nelle 24 ore. La RMN cerebrale è particolarmente essenziale per escludere cause strutturali come tumori intracranici, poiché circa l’1% delle sindromi simil-HH presenta lesioni strutturali 6). La diagnosi viene confermata dopo aver soddisfatto tutti i criteri diagnostici della terza edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee.
Il trattamento dell’HH è carente di studi randomizzati controllati (RCT) e si basa su case report e piccole serie di casi5). La terapia preventiva è il cardine del trattamento.
Utilizzabile sia per il trattamento acuto che preventivo
Litio
300 mg al momento di coricarsi (300–600 mg/die nei casi refrattari)
Fino al 90%
Maggiori evidenze disponibili
Indometacina
25–150 mg/die
50–60%
Attenzione agli effetti collaterali gastrointestinali
Melatonina
Adulti: variabile. Bambini: 2–4 mg
Variabile
Casi efficaci nei bambini
Caffeina : l’assunzione di compresse di caffeina (65-200 mg) o caffè prima di coricarsi è efficace nel 60-80% dei casi5). Può essere utilizzata anche come terapia acuta. L’insonnia è raramente riportata anche negli anziani.
Litio: il farmaco preventivo con la maggiore evidenza, efficace fino al 90% dei casi con 300 mg al momento di coricarsi 5). Nei casi refrattari, la dose può essere aumentata a 300-600 mg/die. Rischio di tremore, sintomi gastrointestinali, tossicità renale e tiroidea; è necessario un monitoraggio regolare.
Indometacina : 25-150 mg/die efficace nel 50-60% dei casi, ma difficoltà di continuazione a causa di effetti collaterali gastrointestinali5). Nei bambini, 75 mg sono risultati efficaci in un caso riportato1).
Melatonina: Opzione teoricamente interessante per il legame con il ritmo circadiano, ma l’efficacia clinica negli adulti è variabile5). Nei bambini sono stati riportati casi di efficacia con 2-4 mg di melatonina1).
Quando viene identificata una causa strutturale, il suo trattamento chirurgico fa scomparire la cefalea. È stato riportato che tutti e 5 i casi sono diventati asintomatici durante un periodo di follow-up post-operatorio da 6 mesi a 3 anni6). Nei casi associati a EP, una combinazione di indometacina 100 mg e melatonina 4 mg ha ridotto gli attacchi2).
QÈ vero che la caffeina è efficace per la prevenzione?
A
L’assunzione di caffeina (65-200 mg) prima di coricarsi è efficace nel 60-80% dei casi 5). Una tazza di caffè come bevanda abituale prima di dormire può essere efficace. L’insonnia è rara anche negli anziani e la sicurezza è relativamente alta. Tuttavia, a causa delle differenze individuali, se l’insonnia diventa un problema, si devono considerare altri trattamenti.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
Il meccanismo patogenetico dettagliato dell’HH non è ancora chiaro, ma si ipotizza un coinvolgimento complesso dell’ipotalamo, del ritmo circadiano e dei meccanismi legati al sonno.
Holle et al. (2011) hanno confrontato 14 pazienti con HH e 14 controlli e hanno riportato una significativa riduzione del volume della sostanza grigia nell’ipotalamo posteriore nei pazienti con HH 5). Una riduzione della sostanza grigia è stata osservata anche nella corteccia cingolata anteriore, nel lobo frontale e nel lobo temporale. L’ipotalamo è coinvolto nel controllo integrato della transizione sonno-veglia, dei meccanismi di veglia e del ritmo circadiano, e questo cambiamento strutturale potrebbe essere alla base dello sviluppo dell’HH.
Il SCN svolge un ruolo centrale nel controllo dell’orologio interno attraverso la secrezione di melatonina. La diminuzione del numero di cellule SCN legata all’età porta a una ridotta produzione di melatonina, che spiega in parte la maggiore incidenza di HH nelle persone sopra i 50 anni. Tuttavia, il pattern di secrezione notturna di melatonina nei pazienti con HH non differisce significativamente dai controlli sani5), quindi è improbabile che una disfunzione primaria della melatonina sia la causa principale.
Inizialmente si pensava che l’HH fosse selettivamente associata al sonno REM, ma gli studi PSG accumulati riportano che il 50-70% delle crisi si verifica nel sonno NREM (in particolare stadio 2) e il 20-50% nel sonno REM 5), con casi in cui sono state osservate crisi in entrambi gli stadi del sonno nella stessa notte. Pertanto, un’associazione selettiva con uno specifico stadio del sonno non è supportata.
Il nucleo dorsale del rafe e il locus coeruleus cessano la loro attività durante il sonno REM. Questa «disinibizione del sistema analgesico» è proposta come meccanismo che abbassa la soglia del dolore.
Nei pazienti con HH non sono state osservate differenze significative nel riflesso di ammiccamento nocicettivo e nei potenziali evocati correlati al dolore 5), suggerendo il coinvolgimento di un meccanismo neurofisiologico unico, diverso dall’emicrania e dalla cefalea a grappolo.
Magro et al. (2023) hanno riportato due casi di HH secondario associato a residuo notocordale (EP) 2). Suggeriscono che la compressione diretta delle strutture del tronco encefalico da parte dell’EP sensibilizzi gli afferenti del sistema trigemino-vascolare, causando crisi di risveglio notturno ricorrenti.
Ceronie et al. (2021) hanno riportato il caso di una donna di 40 anni con un neurinoma dell’acustico che si è presentato come una sindrome simile a HH 6). La congestione venosa diretta e la tensione meningea dovute a un tumore della fossa cranica posteriore sono state ipotizzate come meccanismo della cefalea notturna, e la cefalea è scomparsa dopo radiochirurgia con Gamma Knife.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Ferretti et al. (2023) in una revisione sistematica di 7 casi di HH pediatrica hanno mostrato differenze nella natura, frequenza e durata del dolore tra bambini e adulti 1). Nei bambini, il dolore pulsante è più comune (42,8%) e alcuni casi non soddisfano tutti i criteri della 3ª edizione della Classificazione Internazionale delle Cefalee. È stata proposta la necessità di criteri diagnostici specifici per i bambini, che rimane un argomento di studio futuro. Un singolo caso ha riportato cambiamenti nella microstruttura del sonno (tasso di CAP, ecc.) alla PSG, e ci si aspetta un’analisi dettagliata della struttura del sonno nell’HH pediatrica.
Magro et al. (2023) hanno riportato per la prima volta due casi in cui una lesione relativamente rara, il tumore residuo cordale (EP), si è presentata come HH 2). Oltre ai precedenti rapporti di HH secondaria, ciò mostra la necessità di riconoscere l’EP come una nuova causa di HH secondaria.
Moreau et al. (2024) hanno riportato un caso di comorbilità di erezione dolorosa correlata al sonno REM (SRPE) e HH in un uomo di 33 anni 3). Baclofene 10 mg ha migliorato i sintomi ma è stato sospeso a causa della comparsa di ipersonnia. È stata ipotizzata l’implicazione del controllo vascolare ipotalamico e della disfunzione del sistema nervoso autonomo come patologia comune di SRPE e HH, e la ricerca in questo campo è solo all’inizio.
Caffeina, litio e indometacina si basano solo su evidenze provenienti da case report e piccole serie di casi5). Non esistono RCT, e studi prospettici su larga scala per la standardizzazione del trattamento sono una sfida futura. Esistono anche segnalazioni individuali di topiramato, lamotrigina, agomelatina, gabapentin, acido valproico e tossina botulinica di tipo A (BoNT-A)5), ma le evidenze sono estremamente limitate.
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