下丘脑与昼夜节律
下丘脑功能障碍：已证实后下丘脑灰质体积减少（Holle et al. 2011）5)。
视交叉上核（SCN）：通过褪黑素分泌控制生物钟。有假说认为，与年龄相关的SCN细胞减少导致褪黑素分泌下降，从而解释了50岁以上人群的高发病率。
SCN-PAG投射：SCN与中脑导水管周围灰质（PAG）存在双向投射，可能影响镇痛系统。
睡眠性头痛（闹钟性头痛）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是睡眠性头痛？
Section titled “1. 什么是睡眠性头痛？”睡眠性头痛（Hypnic Headache; HH）是一种罕见的原发性头痛，仅在睡眠中发生并唤醒患者。由于几乎每晚在同一时间发作，也被称为“闹钟头痛”。
1988年，Neil Raskin首次报告了6例病例。随后，在2004年国际头痛分类第二版（ICHD-2）中，它被正式归类为“其他原发性头痛”（代码4.5），并在国际头痛分类第三版中列为代码4.9。
在头痛门诊中，患病率约为0.07%至1.1%。冰岛的一项人群研究发现，可能的HH患病率为0.22%。一项涉及348例病例的综述显示，女性与男性比例为2.2:1，女性占优势。典型发病年龄在50岁以上，但也有儿童病例的报道5)。
Q
睡眠性头痛会发生在年轻人身上吗？
A
典型发病年龄在50岁以上，但也有儿童病例的报道。一项关于儿童HH的系统综述显示，发病年龄平均为10±4.3岁（范围3-15岁），表明尽管极为罕见，但年轻人也可能发病1)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”HH的特征性症状是睡眠中几乎每晚同一时间出现的头痛发作。
- 发作时机：入睡后2～8小时。高峰在凌晨0～4点。
- 疼痛性质：钝痛/压迫感最多见（74.4%）。搏动性18.3%，刺痛7.3%5)。
- 强度：中度61.5%，重度32.5%5)。
- 持续时间：15分钟至4小时。30分钟至2小时占78%5)。
- 部位：双侧55.5%，单侧30.3%，全头14.2%5)。
- 伴随症状：无伴随症状62.4%。恶心21.9%，畏光11.9%，畏声3.6%5)。
- 无自主神经症状或烦躁不安：与丛集性头痛鉴别的重要依据。
- 眼球后疼痛：眼球深处的疼痛可能导致患者就诊眼科。
神经系统检查正常。原发性HH的脑MRI和EEG也显示正常。
儿童中搏动性或跳动性疼痛常见（42.8%）。与成人相比，发作频率和持续时间往往较短1)。
成人和儿童的主要临床特征如下。
| 特征 | 成人 | 儿童 |
|---|---|---|
| 好发年龄 | 50岁以上 | 平均10±4.3岁 |
| 疼痛性质 | 多为钝痛或压迫感 | 多为搏动性（42.8%） |
| 发作频率 | 每月10天以上 | 比成人少的趋势 |
Q
与丛集性头痛的区别是什么？
A
HH与丛集性头痛的区别在于不伴有自主神经症状（流泪、结膜充血、鼻塞等）和躁动不安。丛集性头痛表现为剧烈单侧头痛伴有同侧自主神经症状，患者常出现躁动。HH缺乏这些表现，这在国际头痛分类第三版诊断标准的E项中有明确规定5)。
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”HH的病因尚不明确。目前提出的主要病理假说如下。
REM睡眠与脑干
脑干镇痛系统的抑制解除：背侧中缝核和蓝斑核在REM睡眠期间停止活动，被认为会降低痛阈。
与睡眠阶段的关系：最初认为与REM睡眠相关，但PSG研究报告50-70%的发作发生在NREM（尤其是2期），20-50%发生在REM睡眠5)，表明与特定睡眠阶段无选择性关联。
动脉性高血压：HH中非常常见的合并症，建议进行24小时血压监测。
继发性HH的原因：结构性病变可能导致症状性HH。有病例报告脊索残留瘤（Ecchordosis physaliphora; EP）压迫脑干引起三叉神经血管传入通路敏化2)。听神经瘤也可表现为HH样综合征，约1%的HH样综合征存在结构性原因6)。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”HH是排除性诊断，在排除继发性头痛后，符合国际头痛分类第三版诊断标准时即可诊断。
国际头痛分类第三版诊断标准（代码4.9）
Section titled “国际头痛分类第三版诊断标准（代码4.9）”诊断需满足A至F所有条件。
- A：符合B至E的反复头痛发作
- B：仅在睡眠中发生并导致觉醒
- C：发作频率≥10天/月，持续>3个月
- D：觉醒后持续15分钟至4小时
- E：不伴有以下任何一项：头部自主神经症状、烦躁不安
- F：不能用其他ICHD-3诊断更好地解释
从ICHD-2修订至ICHD-3时，取消了年龄限制，并将发作频率阈值从≥15天/月放宽至≥10天/月，提高了诊断敏感性1)。
为排除诊断应进行的检查
Section titled “为排除诊断应进行的检查”- 多导睡眠图检查（PSG）：评估睡眠相关疾病
- 脑部MRI：排除颅内肿瘤和血管病变（必须）
- 全血细胞计数（CBC）、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）：排除炎症性疾病和巨细胞动脉炎
- 24小时血压监测：排除夜间高血压
- 尿甲氧基肾上腺素：排除嗜铬细胞瘤
- 牙科检查：排除牙科疾病
- 毒物筛查：排除药物过度使用性头痛
列出原发性和继发性头痛的鉴别诊断。
| 分类 | 鉴别疾病 |
|---|---|
| 原发性头痛 | 丛集性头痛、偏头痛、发作性偏侧头痛、SUNCT |
| 继发性头痛 | 睡眠呼吸暂停、夜间高血压、颅内肿瘤（脑膜瘤、垂体腺瘤、听神经瘤）、脑梗死、低血糖、药物滥用 |
| 老年人额外考虑 | 巨细胞动脉炎 |
约1%的HH样综合征存在结构性原因，神经影像学检查是必需的6)。
Q
诊断睡眠性头痛需要哪些检查？
A
HH是排除性诊断，需要PSG、脑MRI、血液检查和24小时血压监测。脑MRI对于排除颅内肿瘤等结构性原因至关重要，因为约1%的HH样综合征存在结构性病变6)。在完全满足国际头痛分类第三版诊断标准后确诊。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”HH的治疗缺乏随机对照试验（RCT），基于病例报告和小规模病例系列5)。预防性治疗是治疗的核心。
| 药物 | 剂量 | 有效率 | 备注 |
|---|---|---|---|
| 咖啡因 | 65–200mg 睡前服用 | 60–80% | 可用于急性和预防性治疗 |
| 锂 | 300mg 睡前服用（难治性病例300–600mg/日） | 高达90% | 证据最充分 |
| 吲哚美辛 | 25～150毫克/日 | 50～60% | 注意消化系统副作用 |
| 褪黑素 | 成人：剂量不固定。儿童：2～4毫克 | 不固定 | 部分儿童有效 |
咖啡因：睡前服用咖啡因片（65～200mg）或饮用咖啡，对60%～80%的患者有效5)。也可用于急性期治疗。老年人中失眠的报告罕见。
锂剂：证据最充分的预防药物，睡前服用300mg对高达90%的患者有效5)。难治病例可增至300～600mg/日。存在震颤、消化道症状、肾毒性、甲状腺毒性风险，需定期监测。
吲哚美辛：25～150mg/日对50%～60%的患者有效，但部分患者因消化道副作用难以继续治疗5)。儿童中75mg有效的病例已有报道1)。
褪黑素：因与昼夜节律相关，理论上具有吸引力，但成人临床效果不一致5)。儿童中褪黑素2～4mg有效的病例已有报道1)。
- 含咖啡因的镇痛药：最有效，78.6%的患者有效5)。
- 曲普坦类药物：仅对18.4%的患者有效，效果有限5)。
- 非甾体抗炎药：仅对13%的患者有效5)。
- 舒马普坦皮下注射和吸氧：被认为无效。
继发性HH的治疗
Section titled “继发性HH的治疗”当发现结构性原因时，手术治疗可消除头痛。据报道，所有5例患者在术后6个月至3年的随访期间均无症状6)。对于与EP相关的病例，吲哚美辛100mg联合褪黑素4mg可减少发作频率2)。
Q
咖啡因对预防有效是真的吗？
A
睡前摄入咖啡因（65-200毫克）据报道对60-80%的患者有效5)。作为熟悉的饮品，睡前一杯咖啡也可能有效。即使在老年人中，失眠的报告也很少见，安全性相对较高。但由于个体差异，如果失眠成为问题，应考虑其他治疗方法。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”HH的详细发病机制尚不明确，但提示下丘脑、昼夜节律和睡眠相关机制的复合参与。
下丘脑功能障碍
Section titled “下丘脑功能障碍”Holle等人（2011）比较了14例HH患者和14例对照组，报告HH患者后下丘脑灰质体积显著减少5)。前扣带回、额叶和颞叶也观察到灰质减少。下丘脑参与睡眠-觉醒转换、觉醒机制和昼夜节律的综合调控，这种结构变化可能是HH发病的基础。
昼夜节律与视交叉上核
Section titled “昼夜节律与视交叉上核”SCN通过褪黑素分泌在控制生物钟中起核心作用。随年龄增长SCN细胞数量减少导致褪黑素生成下降，这可能部分解释了HH好发于50岁以上人群。然而，HH患者的夜间褪黑素分泌模式与健康对照组无显著差异5)，因此原发性褪黑素功能障碍不太可能是主要原因。
睡眠阶段与脑干
Section titled “睡眠阶段与脑干”最初认为HH与REM睡眠选择性相关，但累积的PSG研究报告显示，50%–70%的发作发生在NREM睡眠（尤其是2期），20%–50%发生在REM睡眠5)，同一晚在两个睡眠阶段均观察到发作的病例也有报道。因此，与特定睡眠阶段的选择性关联未得到支持。
背侧中缝核和蓝斑核在REM睡眠期间停止活动。这种“镇痛系统的去抑制”被提出作为降低痛阈的机制。
HH患者的伤害性眨眼反射和疼痛相关诱发电位无显著差异5)，提示其涉及与偏头痛和丛集性头痛不同的独特神经生理机制。
继发性HH的机制
Section titled “继发性HH的机制”Magro等人（2023年）报告了两例与脊索遗残瘤（EP）相关的继发性HH病例2)。他们推测EP对脑干结构的直接压迫导致三叉神经血管传入通路敏化，从而引起夜间反复的觉醒发作。
Ceronie 等人（2021年）报告了一例40岁女性听神经瘤表现为HH样综合征的病例6)。推测后颅窝肿瘤导致的直接血管淤血和脑膜牵拉是夜间头痛的机制，伽玛刀放射手术后头痛消失。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”儿童HH诊断标准的重新思考
Section titled “儿童HH诊断标准的重新思考”Ferretti等人（2023年）对7例儿童HH的系统评价显示，儿童与成人在疼痛性质、频率和持续时间上存在差异1)。儿童中搏动性疼痛更常见（42.8%），部分病例未完全满足国际头痛分类第三版的所有标准。因此提出了制定儿童特异性诊断标准的必要性，这将是未来的研究课题。也有单个病例报告了PSG睡眠微结构（如CAP率）的变化，期待对儿童HH睡眠结构的详细分析。
新的继发性HH病因
Section titled “新的继发性HH病因”Magro等人（2023年）首次报告了2例由相对罕见的脊索残留肿瘤（EP）引起HH的病例2)。这表明除了既往报告的继发性HH病因外，EP应被视为一种新的继发性HH原因。
与睡眠相关疾病的合并
Section titled “与睡眠相关疾病的合并”Moreau等人（2024年）报告了一例33岁男性同时患有REM睡眠相关性疼痛勃起（SRPE）和HH的病例3)。巴氯芬10mg改善症状但因出现嗜睡而停药。假设认为下丘脑血管控制和自主神经功能障碍可能是SRPE和HH的共同病理机制，但该领域的研究尚处于起步阶段。
治疗证据现状
Section titled “治疗证据现状”咖啡因、锂剂和吲哚美辛的证据均仅来自病例报告和小规模病例系列5)。目前尚无随机对照试验，未来需要开展大规模前瞻性研究以标准化治疗。托吡酯、拉莫三嗪、阿戈美拉汀、加巴喷丁、丙戊酸和A型肉毒毒素（BoNT-A）等也有个别报告5)，但证据极为有限。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Ferretti A, Velardi M, Fanfoni C, et al. Pediatric hypnic headache: a systematic review. Front Neurol. 2023;14:1254567. doi:10.3389/fneur.2023.1254567.
- Magro G, Lanza P, Bono F. Ecchordosis physaliphora presenting as hypnic headache. The neuroradiology journal. 2023;36(5):614-615. doi:10.1177/19714009221150852. PMID:36607067; PMCID:PMC10569187.
- Moreau A, Monnier L, Medde A, Bourgin P, Ruppert E. Images: Sleep-related painful erection with concomitant hypnic headache. Journal of clinical sleep medicine : JCSM : official publication of the American Academy of Sleep Medicine. 2024;20(5):837-839. doi:10.5664/jcsm.11044. PMID:38305789; PMCID:PMC11063697.
- Baldo B, Bonemazzi I, Morea A, Rossi R, Ferretti A, Sciruicchio V, et al. Nighttime Primary Headaches in Children: Beyond Hypnic Headache, a Comprehensive Review. Life (Basel, Switzerland). 2025;15(8). doi:10.3390/life15081198. PMID:40868846; PMCID:PMC12387790.
- Sebastianelli G, Ha WS, Messina R, Pan LH, Labastida-Ramirez A, Rubio-Beltran E, et al. Hallmarks of primary headache: part 4 - rare headache syndromes. The journal of headache and pain. 2025;27(1):29. doi:10.1186/s10194-025-02248-0. PMID:41430557; PMCID:PMC12837522.
- Ceronie B, Green F, Cockerell OC. Acoustic neuroma presenting as a hypnic headache. BMJ case reports. 2021;14(3). doi:10.1136/bcr-2020-235830. PMID:33687931; PMCID:PMC7944972.