O colírio de lotilaner 0,25% (nome comercial: Xdemvy, da Tarsus Pharmaceuticals) é o primeiro medicamento aprovado pela FDA dos EUA em julho de 2023 para tratar blefarite causada por infestação por Demodex (Demodex) 2).
A blefarite por Demodex (Demodex blepharitis: DB) é o tipo mais comum de blefarite, afetando cerca de 25 milhões de pessoas nos EUA2). 99,2% dos casos confirmados apresentam pelo menos um sintoma, e mais de 77% dos pacientes relatam impacto negativo na vida diária 2).
Antes de 2023, o tratamento da DB limitava-se a terapias sintomáticas como compressas mornas, limpeza das pálpebras e óleo da árvore do chá (TTO). Embora ajudem a aliviar os sintomas, não matam diretamente o Demodex 2). O lotilaner é o primeiro medicamento aprovado que tem como alvo os ácaros, permitindo um tratamento causal.
O lotilaner pertence à classe das isoxazolinas, inibindo seletivamente os canais de cloro ativados por receptores GABA em insetos e ácaros 2). Foi confirmado que não afeta os canais GABA-Cl de mamíferos mesmo em concentração de 30 μM (1.100 vezes a dose clínica) 2).
QO que é blefarite por Demodex?
A
A blefarite por Demodex é uma inflamação crônica da margem palpebral causada pela infestação excessiva de ácaros Demodex nos folículos dos cílios e glândulas de Meibômio. O achado diagnóstico característico são depósitos cilíndricos chamados “colarinhos” (collarettes) na base dos cílios, causando sintomas como coceira, ressecamento e sensação de corpo estranho. A prevalência aumenta com a idade, e o Demodex é detectado em quase todas as pessoas acima de 70 anos.
Prurido, ressecamento, sensação de corpo estranho e queimação nas pálpebras são queixas típicas 2). Pode haver visão turva ou fadiga ocular. Os sintomas se sobrepõem aos do olho seco, mas o tratamento do olho seco isoladamente não melhora os sintomas da DB 2).
Colarite (caspa cilíndrica): Depósitos cerosos cilíndricos aderidos à base dos cílios, sinal patognomônico da DB 2). Composto por células epiteliais parcialmente digeridas, excretas do ácaro e ovos.
Eritema da margem palpebral: Vermelhidão e edema na borda da pálpebra 2).
Anormalidades dos cílios: Pode ocorrer queda ou crescimento anormal dos cílios 2).
A causa da DB é a infestação excessiva pelo ácaro Demodex. Duas espécies de Demodex que parasitam humanos são conhecidas.
Demodex folliculorum vive principalmente nos folículos dos cílios, danificando diretamente as células epiteliais da base do folículo. Esse dano causa hiperceratose reativa, levando à formação de colarite 3). Demodex brevis vive nas glândulas sebáceas e de Meibômio, obstruindo fisicamente as glândulas e desencadeando uma reação granulomatosa 3).
Os efeitos nocivos do Demodex ocorrem por três mecanismos 2).
Dano mecânico: Escavação e postura de ovos dentro dos folículos capilares
Dano químico: Liberação de enzimas digestivas e excreções
Vetor bacteriano: Atua como vetor de bactérias, desencadeando resposta inflamatória no hospedeiro
A taxa de infestação aumenta com a idade, atingindo 13% entre 3 e 15 anos, 84% acima de 60 anos e quase 100% acima de 70 anos1). O ciclo de vida do ácaro, de ovo a adulto, é estimado em 14–23 dias3).
O diagnóstico de DB baseia-se na confirmação de colarinhos.
Procedimento diagnóstico:
Observe a borda da pálpebra superior com lâmpada de fenda. Peça ao paciente para olhar para baixo e verifique a presença de colarinhos na base dos cílios superiores3)
Avalie o número e a distribuição dos colarinhos. Se mais de 10 cílios na pálpebra superior apresentarem colarinhos, isso é considerado clinicamente significativo2)
A contagem de ácaros ao microscópio após a epilação dos cílios é definitiva, mas não é obrigatória na prática clínica diária1)
Nota importante: Mesmo que ácaros não sejam detectados após a epilação dos cílios, alguns casos podem apresentar apenas D. brevis na expressão das glândulas de Meibômio. Às vezes, o diagnóstico só é alcançado após exame microscópico da amostra de expressão, mesmo sem sinais aparentes de Demodex.
Os critérios de sucesso do tratamento incluem o desaparecimento dos colarinhos (grau 0: ≤2 cílios, grau 1: ≤10 cílios) e o desaparecimento do eritema3). A erradicação completa dos ácaros não é necessariamente o objetivo; a restauração do equilíbrio em estado comensal também é proposta3).
Posologia e Modo de Usar: 1 gota em cada olho, 2 vezes ao dia, por 6 semanas (42 dias)2). O período de 6 semanas foi projetado para cobrir pelo menos 2 ciclos do ciclo de vida do ácaro (14-23 dias)2).
Ensaio
Desaparecimento do Colarete
Eliminação de Ácaros
Saturn-1
44% vs 7,4%
67,9% vs 17,6%
Saturn-2
56% vs 12,5%
51,8% vs 14,6%
Nos resultados combinados dos estudos Saturn-1 e Saturn-2, 83,6% do grupo lotilaner alcançou redução clinicamente significativa do colarete (≤10) no dia 432). O grupo veículo foi de 27,9%2). O grupo lotilaner manteve superioridade sobre o grupo veículo no estudo de extensão de 1 ano3).
A meta-análise (4 estudos, 891 pacientes) confirmou a superioridade significativa do lotilaner1).
Parâmetro de Avaliação
RR (95% IC)
Redução do colarete
3.09 (2.65-3.60)
Eliminação de ácaros
3.80 (2.88-5.01)
Desaparecimento do eritema
3.16 (2.18-4.58)
O conforto durante a instilação não diferiu do grupo veículo (RR=1,03, p=0,26)1). O perfil de segurança foi equivalente ao do grupo veículo1).
Óleo da árvore do chá (TTO): O ingrediente ativo é o 4-terpineol (T4O). A limpeza palpebral com TTO a 50% é usada em ambiente hospitalar, mas o uso doméstico em altas concentrações não é seguro 3). O T4O é relatado como tóxico para as células epiteliais da glândula meibomiana 3)
Ivermectina: A administração oral reduz o número de ácaros e melhora a estabilidade do filme lacrimal. O creme tópico de ivermectina a 1% também é eficaz, mas pode causar desconforto 3)
Compressas mornas e limpeza palpebral: Úteis para aliviar os sintomas, mas não matam os ácaros diretamente 2)
Abordagem gradual do tratamento
DB leve: Realizar higiene palpebral rigorosa (lenços contendo TTO, compressas mornas) por 4 a 6 semanas 3)
DB moderado a grave: Administrar colírio de lotilaner 0,25% duas vezes ao dia por 6 semanas 2)
Casos de recidiva: Considerar um curso adicional de 6 semanas. Orientar a manutenção da higiene palpebral para manejo a longo prazo
QCura em 6 semanas?
A
Em ensaios clínicos, o tratamento por 6 semanas mostrou taxa de desaparecimento de colaretes de 44–56% e taxa de erradicação de ácaros de 52–68%. Melhora clinicamente significativa (colaretes reduzidos para 10 ou menos) foi alcançada em cerca de 83% dos pacientes. No entanto, como o Demodex também está presente na pele facial, a reinfestação é possível, e o acompanhamento a longo prazo é importante. Em caso de recidiva, um curso adicional de tratamento pode ser considerado.
QQual a diferença para o óleo da árvore do chá?
A
O óleo da árvore do chá (TTO) tem sido usado anteriormente para o tratamento de Demodex, mas não é um medicamento aprovado pela FDA. O ingrediente ativo, 4-terpineol (T4O), é relatado como tóxico para as células epiteliais da glândula meibomiana, e há preocupações de segurança com o uso em altas concentrações. O lotilaner atua inibindo seletivamente os receptores GABA dos ácaros, minimizando o efeito nos tecidos humanos, e sua segurança foi confirmada em ensaios clínicos. No entanto, ainda não foram realizados ensaios clínicos comparando diretamente os dois.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
O lotilaner é um composto da classe das isoxazolinas que inibe seletivamente os canais de cloro ativados por receptores GABA em insetos e ácaros2).
No sistema nervoso normal dos ácaros, o influxo de íons cloro através dos receptores GABA causa hiperpolarização da membrana celular e gera um potencial pós-sináptico inibitório. Quando o lotilaner inibe esse canal, o ácaro perde o relaxamento muscular normal e entra em paralisia espástica2). O ácaro paralisado não consegue se alimentar, levando à fome e morte2).
O peso molecular do lotilaner é 596,76 g/mol e possui alta lipofilicidade (logP=5,3)2). Acredita-se que essa lipofilicidade permita sua incorporação preferencial nos folículos capilares ricos em lipídios na margem palpebral, onde os ácaros habitam2)3).
O Demodex não possui sistema digestivo interno; em vez disso, secreta proteases e lipases para digerir células epiteliais e sebo externamente. O dano direto à base do folículo capilar por D. folliculorum causa hiperceratose reativa, levando à formação de colarinhos3). D. brevis obstrui fisicamente as glândulas de Meibômio, desencadeando uma reação granulomatosa e contribuindo para a doença da glândula de Meibômio (DGM)3).
O Demodex também atua como vetor de bactérias (especialmente Bacillus oleronius), induzindo uma resposta inflamatória no hospedeiro1). A reação de hipersensibilidade tardia é particularmente pronunciada em pacientes com rosácea.
QÉ seguro para humanos?
A
O lotilaner atua seletivamente nos receptores GABA dos ácaros, e foi confirmado que não afeta os receptores GABA de mamíferos mesmo em concentrações 1.100 vezes maiores que a dose clínica. Em ensaios clínicos, não foram observados efeitos clinicamente significativos na acuidade visual corrigida, coloração da córnea, pressão intraocular, densidade de células endoteliais da córnea, achados de fundo de olho ou valores de exames de sangue. O efeito colateral mais comum é dor ou sensação de queimação na instilação (cerca de 10%), e não houve relatos de efeitos colaterais graves.
As evidências clínicas sobre o lotilaner estão se acumulando rapidamente.
Na meta-análise de Awan et al. (4 ensaios, 891 pacientes), o lotilaner mostrou superioridade estatisticamente significativa em todos os desfechos de eficácia em comparação com o controle1). A redução clinicamente significativa dos colarinhos (RR=3,09), desaparecimento dos colarinhos (RR=5,05), cura composta (RR=6,75), desaparecimento do eritema (RR=3,16), redução da densidade de ácaros (RR=2,58) e erradicação dos ácaros (RR=3,80) foram todos significativos1). O perfil de segurança foi comparável ao do grupo controle1).
Na revisão de Davey et al., dados de 4 ensaios de fase 2 e 2 ensaios de fase 3 (total de 980 pacientes) foram analisados de forma abrangente, indicando que o lotilaner tem potencial para se tornar o padrão de tratamento para blefarite por Demodex2).
No TFOS DEWS III, a lotilaner é atualmente o único medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de demodex 3). No estudo de extensão de 1 ano, o grupo lotilaner manteve superioridade a longo prazo em relação ao grupo base 3).
Desafios futuros:
Ensaios de comparação direta com outros tratamentos (TTO, ivermectina) 1)
Taxas de recorrência a longo prazo e protocolo ideal para retratamento
Estabelecimento de segurança em gestantes, lactantes e crianças
Otimização de diferentes doses e esquemas de administração 2)
Verificação do significado clínico da redução do colarite em pacientes assintomáticos 3)
Awan B, Elsaigh M, Tariq A, Badee M, Loomba A, Khedr Y, Abdelmaksoud A. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Safety and Efficacy of 0.25% Lotilaner Ophthalmic Solution in the Treatment of Demodex Blepharitis. Cureus. 2024;16(1):e52664.
Davey PG, Farid M, Karpecki P, Gaddie IB, Chan A, Mun J, Neervannan S, Yeu E. Lotilaner Ophthalmic Solution, 0.25%, for the Treatment of Demodex Blepharitis. Healthcare. 2024;12:1487.
TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025;279:297-380.
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