Lotilaner %0.25 göz damlası (ticari adı: Xdemvy, Tarsus Pharmaceuticals firması), Temmuz 2023’te ABD FDA tarafından Demodex enfestasyonuna bağlı blefarit tedavisi için onaylanan ilk ilaçtır 2).
Demodikoz blefarit (DB), blefaritin en yaygın türüdür ve ABD’de yaklaşık 25 milyon kişiyi etkilemektedir 2). Doğrulanmış vakaların %99.2’sinde en az bir semptom bulunur ve hastaların %77’sinden fazlası günlük yaşam üzerinde olumsuz etki bildirir 2).
2023 öncesinde DB tedavisi sıcak kompres, göz kapağı temizliği ve çay ağacı yağı (TTO) gibi semptomatik tedavilerle sınırlıydı. Bunlar semptomları hafifletmeye yardımcı olsa da Demodex’i doğrudan öldürmezdi 2). Lotilaner, keneleri hedef alan ilk onaylı ilaçtır ve kökene yönelik tedaviyi mümkün kılmıştır.
Lotilaner, izoksazolin sınıfına aittir ve böcekler ile kenelerdeki GABA reseptörü aracılı klorür kanallarını seçici olarak inhibe eder 2). Memeli GABA-Cl kanalları üzerinde klinik dozun 1100 katı konsantrasyonda (30 μM) bile etkisiz olduğu gösterilmiştir 2).
Demodikoz blefarit, kirpik folikülleri ve meibomian bezlerinde Demodex kenelerinin aşırı çoğalması sonucu oluşan kronik bir göz kapağı kenar iltihabıdır. Kirpik diplerinde görülen silindirik birikintiler (kollaret) tanısal özelliktir ve göz kapağında kaşıntı, kuruluk, yabancı cisim hissi gibi semptomlara neden olur. Yaşla birlikte prevalans artar ve 70 yaş üstünde hemen herkeste Demodex tespit edilir.
Göz kapaklarında kaşıntı, kuruluk, yabancı cisim hissi ve yanma en sık bildirilen şikayetlerdir 2). Bulanık görme veya göz yorgunluğu da eşlik edebilir. Semptomlar kuru göz ile örtüşür, ancak yalnızca kuru göz tedavisi DB semptomlarını iyileştirmez 2).
Demodeks blefaritinin karakteristik bulguları
Kollaret (silindirik kepek): Kirpik diplerinde silindirik mum benzeri birikintilerdir ve DB’nin patognomonik bulgusudur 2). Kısmen sindirilmiş epitel hücreleri, akar dışkısı ve yumurtalardan oluşur.
Kapak kenarı eritemi: Kapak kenarında kızarıklık ve ödem görülür 2).
Kirpik anormallikleri: Kirpik kaybı veya düzensiz büyüme oluşabilir 2).
Meibomian bez disfonksiyonu: Demodeks’in rolü öne sürülmüştür ancak doğrudan nedensel ilişki kanıtlanmamıştır 3).
İlerlemiş olgularda bulgular
Kornea lezyonları: Yüzeyel neovaskülarizasyon, opasite ve skarlaşma ileri evrelerde ortaya çıkar ve kalıcı görme kaybına neden olabilir.
Şalazyon: Tekrarlayan şalazyon eşlik edebilir 2).
Gözyaşı tabakası bozukluğu: Gözyaşı filmi instabilitesi ve kuru göz semptomlarında artış görülür 2).
DB’nin nedeni Demodeks akarlarının aşırı enfestasyonudur. İnsanı enfekte eden iki Demodeks türü bilinmektedir.
Demodex folliculorum esas olarak kirpik folikülünde yaşar ve folikül tabanındaki epitel hücrelerine doğrudan zarar verir. Bu hasar reaktif hiperkeratoza yol açarak kollaret oluşumuna neden olur 3). Demodex brevis ise sebaceous ve meibomian bezlerinde yaşar, bezleri fiziksel olarak tıkayarak granülomatöz reaksiyonu tetikler 3).
Demodeks’in zararlı etkileri üç mekanizma ile oluşur 2).
Parazitlenme oranı yaşla birlikte artar; 3-15 yaş arasında %13, 60 yaş üstünde %84, 70 yaş üstünde ise neredeyse %100’e ulaşır1). Akarın yaşam döngüsünün yumurtadan erişkine 14-23 gün olduğu tahmin edilmektedir3).
DB tanısı temel olarak kollaretin doğrulanmasına dayanır.
Tanı prosedürü:
Önemli noktalar: Kirpik epilasyonunda akar saptanmasa bile, meibomian bezlerine bası ile yalnızca D. brevis tespit edilen vakalar vardır. Dışarıdan demodeks belirtisi olmasa bile, bası örneğinin mikroskobik incelemesi ile ilk kez tanı konulabilir.
Tedavi başarısının değerlendirme kriterleri olarak kollaretin kaybolması (derece 0: ≤2 kirpik, derece 1: ≤10 kirpik) ve eritemin kaybolması kullanılır3). Akarların tamamen yok edilmesi mutlaka tedavi hedefi değildir; kommensal dengenin yeniden sağlanması görüşü de öne sürülmüştür3).
Kullanım Şekli ve Dozu: Her iki göze günde iki kez birer damla olmak üzere 6 hafta (42 gün) süreyle uygulanır2). 6 haftalık tedavi süresi, akarların yaşam döngüsünün (14-23 gün) en az iki siklusunu kapsayacak şekilde tasarlanmıştır2).
| Çalışma | Kollaret Kaybolması | Akar Temizliği |
|---|---|---|
| Saturn-1 | %44’e karşı %7.4 | %67.9’a karşı %17.6 |
| Saturn-2 | %56’ya karşı %12.5 | %51.8’e karşı %14.6 |
Saturn-1 ve Saturn-2 çalışmalarının birleştirilmiş sonuçlarına göre, 43. günde lotilaner grubunun %83.6’sı klinik olarak anlamlı kollaret azalması (≤10 adet) elde etmiştir2). Araç grubunda bu oran %27.9 idi2). Bir yıllık uzatma çalışmasında da lotilaner grubu, araç grubuna karşı üstünlüğünü korumuştur3).
Meta-analiz (4 çalışma, 891 hasta) lotilanerin anlamlı üstünlüğünü doğrulamıştır1).
| Değerlendirme Kriteri | RR (%95 GA) |
|---|---|
| Kollaret azalması | 3.09 (2.65-3.60) |
| Akarların yok edilmesi | 3.80 (2.88-5.01) |
| Kızarıklığın kaybolması | 3.16 (2.18-4.58) |
Damlatma sırasındaki konfor, baz grup ile farklılık göstermedi (RR=1.03, p=0.26)1). Güvenlilik profili baz grup ile benzerdi1).
| Başlıca yan etkiler | Görülme sıklığı |
|---|---|
| Damlatma bölgesinde ağrı/yanma | Yaklaşık %10 |
| Şalazyon/arpacık | <%2 |
| Noktasal keratit | <%2 |
Mevcut tedavi seçenekleri
Çay ağacı yağı (TTO): 4-terpineol (T4O) aktif bileşendir. Hastanede %50 TTO ile göz kapağı temizliği yapılır, ancak yüksek konsantrasyonda evde kullanımı güvenli değildir 3). T4O’nun meibomian bez epitel hücrelerine toksik olduğu bildirilmiştir 3)
İvermektin: Oral alım akar sayısını azaltır ve gözyaşı stabilitesini iyileştirir. Topikal %1 ivermektin kremi de etkilidir ancak rahatsızlığa neden olabilir 3)
Sıcak kompres ve göz kapağı temizliği: Semptomların hafifletilmesinde faydalıdır, ancak akarları doğrudan öldürme etkisi yoktur 2)
Aşamalı tedavi yaklaşımı
Hafif DB: 4-6 hafta boyunca göz kapağı hijyeni (TTO içeren mendiller, sıcak kompres) uygulanır 3)
Orta-şiddetli DB: Lotilaner %0.25 göz damlası günde 2 kez 6 hafta süreyle uygulanır 2)
Nükseden vakalar: Ek 6 haftalık bir kür düşünülür. Uzun süreli yönetim için göz kapağı hijyeninin sürdürülmesi önerilir
Klinik çalışmalarda 6 haftalık tedavi ile kollaret kaybolma oranı %44-56 ve akar yok etme oranı %52-68 olarak bildirilmiştir. Kollaret sayısının 10 veya altına düşmesi olarak tanımlanan ‘klinik olarak anlamlı iyileşme’ hastaların yaklaşık %83’ünde elde edilmiştir. Bununla birlikte, Demodeks yüz derisinde de bulunduğundan yeniden enfestasyon olasılığı vardır ve uzun süreli takip önemlidir. Nüks durumunda ek tedavi kürleri düşünülür.
Çay ağacı yağı (TTO) daha önce Demodeks tedavisinde kullanılmıştır ancak FDA onaylı bir tedavi değildir. Aktif bileşeni 4-terpineol (T4O), meibomian bez epitel hücrelerine toksik olduğu bildirilmiştir ve yüksek konsantrasyonda kullanımı güvenlik endişeleri taşır. Lotilaner, akarın GABA reseptörlerini seçici olarak inhibe ederek insan dokularına minimal etki gösterir ve güvenliği klinik çalışmalarda doğrulanmıştır. Ancak, ikisini doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalar henüz yapılmamıştır.
Lotilaner, izoksazolin sınıfı bir bileşiktir ve böcekler ile kenelerdeki GABA reseptörü aracılı klorür kanallarını seçici olarak inhibe eder2).
Normal kene sinir sisteminde, GABA reseptörü aracılığıyla klorür iyonlarının akışı hücre zarında hiperpolarizasyona neden olur ve inhibitör postsinaptik potansiyel oluşturur. Lotilaner bu kanalı inhibe ettiğinde, kene normal kas gevşemesini kaybeder ve spastik felce uğrar2). Felçli kene beslenemez ve açlık ile ölüme gider2).
Lotilaner’in moleküler ağırlığı 596.76 g/mol’dür ve yüksek lipofilikliğe (logP=5.3) sahiptir2). Bu lipofiliklik, kenelerin yaşadığı göz kapağı kenarındaki lipid açısından zengin kıl folikülü lipidlerine tercihen alınmasını sağlar2)3).
Demodeks, iç sindirim mekanizmasına sahip değildir; proteazlar ve lipazlar salgılayarak epitel hücrelerini ve sebumu dışarıda sindirir. D. folliculorum’un kıl folikülü tabanına doğrudan hasarı, reaktif hiperkeratoza ve kollaret oluşumuna yol açar3). D. brevis, meibomian bezlerini fiziksel olarak tıkar ve granülomatöz reaksiyonu tetikleyerek MGD’ye katkıda bulunur3).
Demodeks ayrıca bakteriler (özellikle Bacillus oleronius) için bir vektör görevi görür ve konakta inflamatuar yanıtı indükler1). Rozasea hastalarında gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu özellikle belirgindir.
Lotilaner, kene GABA reseptörüne seçici olarak etki eder ve klinik dozun 1100 katı konsantrasyonda bile memeli GABA reseptörünü etkilemediği doğrulanmıştır. Klinik çalışmalarda düzeltilmiş görme keskinliği, kornea boyanması, göz içi basıncı, kornea endotel hücre yoğunluğu, fundus bulguları ve kan testi değerlerinde klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmemiştir. En sık görülen yan etki damla uygulaması sırasında ağrı/yanma hissidir (yaklaşık %10) ve ciddi yan etki bildirilmemiştir.
Lotilaner ile ilgili klinik kanıtlar hızla birikmektedir.
Awan ve arkadaşlarının meta-analizinde (4 çalışma, 891 hasta), lotilaner tüm etkinlik sonlanım noktalarında plaseboya göre anlamlı üstünlük göstermiştir1). Kollarette klinik olarak anlamlı azalma (RR=3.09), kollaret kaybolması (RR=5.05), kombine iyileşme (RR=6.75), eritem kaybolması (RR=3.16), kene yoğunluğunda azalma (RR=2.58) ve kene eradikasyonu (RR=3.80) tümü anlamlıydı1). Güvenlilik profili plasebo grubuyla benzerdi1).
Davey ve arkadaşlarının derlemesinde, 2. faz 4 çalışma ve 3. faz 2 çalışmanın (toplam 980 hasta) verileri kapsamlı olarak analiz edilmiş ve lotilaner’in DB tedavisinde standart tedavi haline gelebileceği belirtilmiştir2).
TFOS DEWS III’te, lotilaner şu anda FDA onaylı tek demodikoz tedavisi olarak konumlandırılmıştır 3). Bir yıllık uzatma çalışmasında, lotilaner grubu, baz grubuna kıyasla uzun süreli üstünlüğünü korumuştur 3).
Gelecekteki Zorluklar:
- Awan B, Elsaigh M, Tariq A, Badee M, Loomba A, Khedr Y, Abdelmaksoud A. A Systematic Review and Meta-Analysis of the Safety and Efficacy of 0.25% Lotilaner Ophthalmic Solution in the Treatment of Demodex Blepharitis. Cureus. 2024;16(1):e52664.
- Davey PG, Farid M, Karpecki P, Gaddie IB, Chan A, Mun J, Neervannan S, Yeu E. Lotilaner Ophthalmic Solution, 0.25%, for the Treatment of Demodex Blepharitis. Healthcare. 2024;12:1487.
- TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025;279:297-380.
