Il riposo a letto con testa in basso (Head-Down Tilt Bed Rest; HDTBR) è un modello analogico terrestre per studiare la fisiopatologia della sindrome neuro-oculare associata ai voli spaziali (Spaceflight Associated Neuro-Ocular Syndrome; SANS).
La SANS è una sindrome causata dallo spostamento dei fluidi verso la testa durante il volo spaziale. I principali reperti sono edema della papilla ottica, appiattimento del bulbo oculare, ipermetropizzazione e congestione coroidale. Circa il 70% degli astronauti presenta alcuni reperti. In precedenza era chiamata sindrome da deficit visivo e pressione intracranica (VIIP) 1).
L’HDTBR è dal 1990 un analogo terrestre internazionalmente stabilito che consiste in un riposo a letto prolungato con inclinazione della testa a -6 gradi. I voli parabolici hanno un tempo di esposizione troppo breve per indurre sintomi simili alla SANS, quindi si preferisce l’HDTBR, che può riprodurre uno spostamento continuo dei fluidi 1).
I primi studi HDTBR di 70 giorni non hanno indotto reperti di SANS. Si è pensato che la causa potesse essere l’uso di cuscini o il supporto degli avambracci che abbassavano la pressione intracranica (ICP). Successivamente, l’adozione di un protocollo rigoroso che vietava cuscini e supporto delle braccia ha indotto con successo pieghe coroidali ed edema della papilla ottica 1).
Nelle missioni di breve durata (meno di 6 mesi), il 29% degli astronauti riporta una riduzione dell’acuità visiva dovuta a ipermetropia, mentre nelle missioni di lunga durata (6 mesi o più) la percentuale sale al 60%1).
QPerché l'HDTBR è impostata a un angolo di 6 gradi?
A
Dal 1990, un’inclinazione della testa di 6 gradi è stabilita come analogo standard internazionale della microgravità. Questo angolo induce continuamente uno spostamento dei fluidi verso la testa, simile a quello che si verifica nei voli spaziali.
Cefalea: Nella fase iniziale dello studio compaiono cefalee pulsanti, compressive e bilaterali. Si ritiene che siano dovute allo spostamento dei fluidi verso la testa.
Impatto minimo sulla funzione visiva: Le condizioni sperimentali non influenzano significativamente la funzione visiva dei partecipanti. Nessun soggetto ha riportato anomalie visive gravi.
Leggera miopizzazione: Può verificarsi una miopia transitoria a causa dell’attività prolungata in visione da vicino.
Cambiamenti cognitivi (nei soggetti che sviluppano SANS): Nello studio HDTBR con intervento ipercapnico, i soggetti che sviluppano SANS hanno mostrato una maggiore dipendenza dagli indizi visivi nei test cognitivi1).
QLa vista può diminuire in HDTBR?
A
I test di acuità visiva e refrazione rimangono entro i limiti normali. Non sono state osservate variazioni significative nel test di Amsler, nel test del punto rosso, nel campo visivo per confronto o nel test della visione dei colori. Nessun soggetto ha riportato anomalie visive gravi.
I principali reperti delle alterazioni oculari osservate nell’HDTBR sono presentati di seguito.
Ispessimento della RNFL: dopo 14 giorni di HDTBR, lo spessore retinico peripapillare superiore aumenta in media di +4,69 μm, e dopo 70 giorni di HDTBR di +11,50 μm in media1).
Edema della papilla ottica: dopo 30 giorni di HDTBR rigoroso, è stato osservato edema papillare di grado Frisén 1–2 nel 45% dei soggetti1). I soggetti sottoposti a 30 giorni di HDTBR tendono a presentare un edema papillare più grave rispetto agli astronauti.
Aumento del TRT peripapillare: i soggetti con HDTBR rigoroso mostrano un aumento del TRT peripapillare maggiore rispetto agli astronauti (differenza media di 37 μm)1).
Pieghe coroidali: possono verificarsi in assenza di aumento dello spessore coroidale.
Variazioni dello spessore coroidale: negli studi a breve termine di 3 giorni si osserva un aumento statisticamente significativo. Dopo 60 minuti di HDT è stato confermato un aumento dello spessore coroidale sottofoveale1). D’altra parte, gli astronauti presentano un aumento dello spessore coroidale maggiore rispetto ai soggetti HDTBR (differenza media di 27 μm)1).
Dilatazione della guaina del nervo ottico : confermata dall’ecografia orbitale durante HDT di 60 minuti, simile ai riscontri negli astronauti un mese dopo il volo 1).
Aumento della pressione intraoculare : +1,42 mmHg in 14 giorni, +1,79 mmHg in 70 giorni, ma entrambi entro i limiti normali.
I riscontri non osservati nell’HDTBR includono appiattimento del bulbo oculare, ipermetropizzazione e macchie cotonose1). Anche l’acuità visiva, la refrazione, la lunghezza assiale, la profondità della camera anteriore e la curvatura corneale non mostrano cambiamenti significativi.
La tabella seguente mostra un confronto dei principali riscontri tra HDTBR e SANS (volo spaziale).
Il meccanismo di base della HDTBR è lo spostamento dei fluidi verso la testa dovuto al cambiamento della direzione del vettore gravitazionale sul corpo. Ciò induce alterazioni nella distribuzione dei fluidi simili a quelle in microgravità.
I fattori contribuenti includono la differenza di pressione attraverso la lamina cribrosa, la congestione coroidale, lo spostamento del volume cerebrale, l’orientamento dei fasci di fibre di collagene e la distribuzione idrostatica dei fluidi.
I principali fattori di rischio sono i seguenti.
Durata HDTBR : il fattore di rischio più importante. Una HDTBR di 70 giorni mostra un aumento dello spessore retinico peripapillare circa 2,5 volte più marcato rispetto a una di 14 giorni.
Miopia : i miopi moderati presentano una pressione intraoculare di picco più alta (19,8 mmHg vs 18,6-18,7 mmHg) e un aumento della pressione intraoculare significativamente maggiore rispetto agli emmetropi e ai miopi lievi1).
Predisposizione genetica : i portatori degli alleli MTRR 66G e SHMT1 1420 C presentano un edema del disco ottico di maggiore entità, come riportato in letteratura1). Si tratta di polimorfismi genetici coinvolti nel metabolismo delle vitamine del gruppo B.
Caratteristiche anatomiche del disco ottico : un disco ottico denso con una piccola escavazione potrebbe essere un fattore di rischio.
Esposizione precedente a HDTBR : in soggetti che hanno partecipato più volte è stato riportato un aumento del TRT più del doppio rispetto al precedente, suggerendo che l’esposizione ripetuta potrebbe aumentare il rischio.
QDopo aver sperimentato una HDTBR, il rischio per una successiva esposizione è maggiore?
A
In soggetti che hanno partecipato a più esperimenti HDTBR, è stato riportato un aumento del TRT di oltre il doppio rispetto al precedente. L’esposizione ripetuta potrebbe aumentare il rischio, e ciò deve essere considerato nella selezione dei partecipanti allo studio.
I principali metodi di esame utilizzati per valutare e monitorare i cambiamenti oculari osservati nell’HDTBR sono elencati di seguito.
OCT (tomografia a coerenza ottica) : consente di valutare quantitativamente l’ispessimento dello strato di fibre nervose retiniche, l’edema del disco ottico e i cambiamenti dello spessore coroidale. Sono osservabili anche i cambiamenti della membrana di Bruch. L’Heidelberg Spectralis (OCT2) offre una risoluzione digitale più elevata.
OCTA (angiografia OCT) : metodo angiografico tridimensionale non invasivo introdotto sulla ISS nel dicembre 2018. Consente di valutare i cambiamenti vascolari della retina e della coroide1).
RM : consente di quantificare la dilatazione della guaina del nervo ottico, la tortuosità del nervo ottico e le variazioni della profondità della cavità vitrea. La RM con contrasto di fase permette di misurare il flusso sanguigno, l’area della sezione trasversale e la velocità del flusso nella vena giugulare interna, nell’arteria vertebrale e nell’arteria carotide interna.
Ecografia orbitaria : metodo semplice per rilevare la dilatazione della guaina del nervo ottico1).
Misurazione non invasiva della PIC (fase di ricerca) : La puntura lombare per misurare direttamente la PIC è invasiva e impossibile durante il volo. I cambiamenti di fase delle emissioni otoacustiche da prodotto di distorsione (DPOAE) sono studiati come potenziale strumento di monitoraggio non invasivo della PIC1). Anche i potenziali miogenici vestibolari evocati oculari (oVEMP) sono in fase di studio come strumento di monitoraggio non invasivo della PIC, poiché correlati all’angolo di inclinazione della testa verso il basso 1).
Test genetici e del sangue : I livelli di vitamine del gruppo B e gli SNP (MTRR 66G, SHMT1 1420C) vengono utilizzati per la valutazione dei fattori di rischio.
Gli esami oftalmologici di base (acuità visiva, refrazione in cicloplegia, fundus, griglia di Amsler, visione dei colori, ecc.) rimangono tutti entro i limiti normali.
HDTBR è un modello sperimentale e non un ‘trattamento’ nel senso comune. Di seguito sono presentati i risultati della ricerca sulle contromisure per il SANS.
LBNP
Pressione negativa del corpo inferiore (LBNP) : metodo non invasivo che applica pressione negativa alla parte inferiore del corpo per riportare i fluidi alla periferia.
Evidenze : LBNP a -20 mmHg ha soppresso l’aumento del diametro della guaina del nervo ottico e ha attenuato del 40% la dilatazione coroidale dopo 3 giorni di HDTBR1). È stata dimostrata anche la soppressione dell’aumento del volume del CSF dopo 5 ore di HDTBR1).
Valutazione : attualmente considerata la contromisura più promettente.
Polsino femorale
Polsino di compressione venosa (VTC) : È stata riportata una riduzione del precarico cardiaco e della dilatazione del sistema venoso giugulare nei membri dell’equipaggio della ISS. Ciò riduce la gittata sistolica, l’area della sezione trasversale della vena giugulare interna e la pressione intraoculare.
Limiti : Nessun effetto diretto sulla distribuzione del CSF o sulla PIC. Nessuna differenza significativa nello spessore coroideale peripapillare o nel diametro della guaina del nervo ottico dopo 15° HDT + 60 mmHg di polsino femorale per 10 minuti1).
Gravità artificiale
Gravità artificiale tramite centrifuga: esposizione alla centrifuga per 30 minuti al giorno.
Limiti : Un’esposizione di 30 minuti è stata insufficiente per sopprimere le pieghe coroidali e l’edema del disco ottico. Le possibili cause includono una durata di esposizione limitata, una forza G insufficiente a livello oculare e il coinvolgimento di diversi meccanismi di base 1).
In uno studio di 70 giorni di HDTBR non ipercapnico utilizzando il protocollo iRAT della NASA (allenamento integrato di resistenza e aerobico), non sono state osservate differenze significative tra il gruppo di esercizio e il gruppo di controllo per quanto riguarda lo spessore retinico e l’edema del disco ottico1). Tuttavia, nel gruppo di esercizio è stata riscontrata una pressione intraoculare leggermente più alta (meno di 1 mmHg). È stato dimostrato che esercizi aerobici moderati di breve durata, di resistenza e ad alta intensità intermittente sono associati a una riduzione della pressione intraoculare1).
QPerché la pressione negativa degli arti inferiori (LBNP) è considerata una contromisura promettente?
A
Un LBNP di -20 mmHg ha mostrato una soppressione dell’aumento del diametro della guaina del nervo ottico, un’attenuazione del 40% della dilatazione coroidale dopo 3 giorni di HDTBR e una soppressione dell’aumento del volume del liquido cerebrospinale 1). Il meccanismo di richiamare i fluidi verso la periferia, inibendo direttamente lo spostamento cefalico dei fluidi, è considerato superiore ad altre contromisure.
Attualmente, per la fisiopatologia del SANS sono proposte tre ipotesi principali 1).
Ipotesi di aumento della PIC
Meccanismo : Spostamento di fluido verso la testa → congestione venosa → aumento della PIC → sintomi oculari.
Limiti : La puntura lombare dopo il volo mostra valori normali o lievemente elevati (21–28,5 cm H₂O). Assenza di sintomi tipici di IIH (cefalea, acufene pulsante). L’edema papillare persiste 6 mesi dopo il volo, mentre nell’IIH migliora rapidamente con la riduzione della pressione. Difficile da spiegare solo con l’aumento della PIC.
Ipotesi di compartimentazione del CSF
Meccanismo : In microgravità, la pressione del CSF nella guaina del nervo ottico aumenta localmente tramite un meccanismo di valvola unidirezionale. L’equilibrio pressorio con lo spazio subaracnoideo craniale è incompleto.
Significato : Spiega perché l’edema papillare persiste nonostante una PIC normale o lievemente elevata.
Ipotesi di spostamento verso l'alto del cervello
Meccanismo: In microgravità, il cervello ruota leggermente e si sposta verso l’alto, causando una trazione verso l’alto del chiasma ottico e una compressione della guaina del nervo ottico.
Evidenza: La risonanza magnetica ha mostrato un aumento della lunghezza del nervo ottico dopo il volo (0,80 ± 0,74 mm)1).
Esistono diverse differenze importanti tra HDTBR e il volo spaziale.
Grado di espansione coroidale: Nell’HDTBR, l’espansione coroidale non è così marcata come durante il volo spaziale, poiché la gravità lungo l’asse verticale (Gz) è ancora presente e genera peso tissutale.
Meccanismo delle pieghe coroidali: Nell’HDTBR, le pieghe coroidali possono verificarsi senza un aumento dello spessore coroidale, suggerendo che l’ispessimento coroidale potrebbe non essere una condizione necessaria per la loro formazione.
Variazione della pressione intraoculare: Nell’HDTBR non si verifica una riduzione della pressione intraoculare, quindi il meccanismo di formazione delle pieghe corioretiniche dovuto alla combinazione di riduzione della pressione intraoculare e aumento della PIC non è applicabile.
Entità dell’aumento della PIC: I soggetti HDTBR possono sperimentare una PIC leggermente maggiore rispetto agli astronauti, il che potrebbe contribuire alla differenza nella gravità dell’edema del disco ottico.
Secondo la revisione di Ong et al. (2021), durante l’HDTBR la perfusione cerebrale diminuisce in tutti i soggetti. Tuttavia, i soggetti che sviluppano sintomi SANS mantenevano una perfusione più elevata rispetto ai non sviluppatori1).
In ambiente ipercapnico (circa 4 mmHg PCO₂) non sono state osservate variazioni significative della reattività cerebrovascolare o della risposta ventilatoria all’ipercapnia1).
Introduzione dell’OCTA sulla ISS (dicembre 2018) : Confrontando i dati del sistema vascolare retinico durante i voli spaziali con i risultati HDTBR, si spera di comprendere meglio l’impatto dello spostamento dei fluidi sulla circolazione retinica e coroidale1).
Sviluppo di metodi non invasivi per la misurazione della PIC: I cambiamenti di fase delle emissioni otoacustiche (OAE) sono studiati come candidati per il monitoraggio della PIC nell’ISS, e sono in corso test in HDTBR1). Anche l’oVEMP, correlato all’angolo di inclinazione della testa verso il basso, è considerato uno strumento promettente per il monitoraggio non invasivo della PIC1).
Adattamento all’era del turismo spaziale privato : Con l’ascesa di aziende spaziali private come SpaceX e Blue Origin, l’HDTBR a breve termine potrebbe essere applicato allo screening della sensibilità allo spostamento cefalico dei fluidi nel pubblico generale 1).
Screening genetico: I polimorfismi MTRR e SHMT1 sono stati identificati come fattori di rischio, e sono in corso studi per determinare se HDTBR possa essere utilizzato per lo screening genetico dei candidati astronauti1).
Contromisure non verificate: molte contromisure come la terapia dietetica, l’integrazione vitaminica, i farmaci topici e orali sono ancora in uno stato non verificato1).
Sfide per le missioni umane su Marte: Per le missioni marziane della durata di 1-3 anni, è urgente chiarire la fisiopatologia del SANS, identificare i fattori di rischio e sviluppare contromisure1).
Come analogo terrestre, l’HDTBR presenta i seguenti limiti 1): dimensione del campione ridotta, difficoltà nel reclutamento dei soggetti, differenza di forma fisica rispetto agli astronauti, mancanza di standardizzazione del protocollo e presenza di condizioni non conformi al volo spaziale come il contatto dorsale.
Ong J, Lee AG, Moss HE. Head-Down Tilt Bed Rest Studies as a Terrestrial Analog for Spaceflight Associated Neuro-Ocular Syndrome. Front Neurol. 2021;12:648958.
Taibbi G, Cromwell RL, Zanello SB, Yarbough PO, Ploutz-Snyder RJ, Godley BF, et al. Ocular Outcomes Comparison Between 14- and 70-Day Head-Down-Tilt Bed Rest. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(2):495-501. PMID: 26868753.
He Y, Karanjia R, Zhang X, Wanderer D, Walker E, Lee SH, et al. Optic Nerve Vasculature and Countermeasure Assessment in a Bedrest Analogue of Spaceflight-Associated Neuro-Ocular Syndrome. Am J Ophthalmol. 2025;278:317-327. PMID: 40545016.
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