التهاب القرنية بالبيثيوم (Pythium insidiosum keratitis: PIK) هو عدوى قرنية نادرة وشديدة يسببها الفطر المائي البيضي بيثيوم إنسيديوسوم (Pythium insidiosum). يصنف البيثيوم ضمن مملكة الطلائعيات البيضية، شعبة الفطريات البيضية، طائفة الفطريات البيضية، رتبة البيثيوميات، فصيلة البيثيومية، وليس فطرًا 1). ومع ذلك، نظرًا لتشابهه السريري والمورفولوجي والميكروبيولوجي مع التهاب القرنية الفطري، يُسمى أيضًا “شبه الفطر” 1).
تم الإبلاغ عن داء البيثيوم الجهازي لأول مرة في عام 1884 من قبل طبيب بيطري بريطاني. تم الإبلاغ عن أول حالة لداء البيثيوم العيني في عام 1988 من تايلاند، وأول حالة لتقرح القرنية كانت في عام 1993 بواسطة Virgile وآخرين لامرأة تبلغ من العمر 31 عامًا 2). حتى عام 2021، تم الإبلاغ عن 168 حالة من داء البيثيوم العيني في جميع أنحاء العالم 2).
يوجد البيثيوم في المناخات الاستوائية وشبه الاستوائية والمعتدلة، وتم الإبلاغ عنه من تايلاند والهند والصين وأستراليا وإسرائيل والولايات المتحدة 1)2). في مجموعة من جنوب الهند، تم الإبلاغ عن معدل انتشار PIK بنسبة 5.9% (71/1204 حالة) 2). بناءً على منطقة ITS أو جين السيتوكروم أوكسيديز II، يُصنف إلى ثلاث مجموعات حسب الموقع الجغرافي: المجموعة I (ATH: الولايات المتحدة)، المجموعة II (BTH: آسيا وأستراليا)، المجموعة III (CTH: تايلاند والولايات المتحدة) 1).
في أكبر تحليل لـ 114 حالة، كان متوسط العمر 41 ± 14.3 سنة، و43% كانوا ذكورًا. 40.4% كانوا مزارعين، و56.6% ربات بيوت أو موظفين مكتبيين، وفي 55.3% لم يتم تحديد عامل مؤهب واضح 1).
البيثيوم هو كائن حي أولي مصنف ضمن الفطريات البيضية (oomycete)، وليس فطرًا. يختلف جوهريًا عن الفطريات في أن جداره الخلوي يفتقر إلى الإرغوستيرول ويتكون من السليلوز وبيتا-جلوكان. ولهذا السبب، لا تعمل الأدوية المضادة للفطريات ضده. كما أنه يختلف عن الفطريات في تكاثره اللاجنسي عن طريق الأبواغ السابحة ثنائية السوط.
يظهر أعراضًا مشتركة مع التهاب القرنية الميكروبي الآخر1).
تتراوح الفترة من ظهور الأعراض إلى زيارة الطبيب من يومين إلى 60 يومًا.
تشبه العلامات السريرية لالتهاب القرنية البيثيومي إلى حد كبير التهاب القرنية الفطري، ولكن توجد علامات مميزة1)2).
العلامات المميزة
الارتشاح النقطي الشبكي (reticular dot infiltrate): ارتشاح تحت الظهارة إلى السدى السطحي بنمط شبكي. يشير إلى اشتباه سريري عالٍ بالبيثيوم.
النتوءات المجسية (tentacular projections): ارتشاح يشبه المجسات يمتد شعاعيًا من الآفة الرئيسية.
التلم المحيطي (peripheral furrowing/guttering): تغير تلمي مع ترقق القرنية المحيطية.
الامتداد المبكر إلى الحوف: يتقدم بسرعة إلى الحوف ويؤدي إلى امتداد إلى الصلبة.
نتائج مشابهة للفطريات
الحواف الريشية (feathery margins): ارتشاح غير واضح الحواف يشبه التهاب القرنية الفطري الخيطي.
البؤر الثانوية والارتشاح متعدد البؤر: ارتشاحات صغيرة متعددة منتشرة في جميع أنحاء القرنية.
اللويحة الخلفية للقرنية وتقيح الغرفة الأمامية: علامات الامتداد العميق في الحالات الشديدة.
سطح قرنية جاف: إفرازات قيحية قليلة على عكس التهاب القرنية الجرثومي.
كان متوسط حجم الارتشاح 5.5×6 مم (المدى: 1-10 مم). كان متوسط حدة البصر logMAR 2.78 لدى 92.1% من المرضى1).
هو أكثر الأنواع شيوعًا المسببة لداء البيثيوم البشري. له شكلان: الشكل الفطري والشكل السابح ثنائي السوط1). لداء البيثيوم البشري أربعة أشكال سريرية: وعائي، عيني، جلدي/تحت الجلد، ومنتشر1).
بينما يكثر التهاب القرنية الفطري بين العمال الزراعيين، يتميز التهاب القرنية البيثيومي بظهوره بشكل متكرر بين غير العمال الزراعيين مثل ربات البيوت والمتخصصين في تكنولوجيا المعلومات والطلاب1)2).
تحدث العدوى بشكل رئيسي عبر الجراثيم السابحة الموجودة في البيئات المائية الاستوائية وشبه الاستوائية (مياه حقول الأرز والبرك والأنهار ومياه الأمطار الملوثة). تلتصق الجراثيم السابحة بمنطقة الإصابة في العين لتحدث العدوى. تم الإبلاغ عن حالات بين العمال الزراعيين وكذلك بين سكان المدن مثل ربات البيوت والمتخصصين في تكنولوجيا المعلومات.
يتطلب تشخيص التهاب القرنية البيثيومي شكًا سريريًا عاليًا. قد لا يتم اكتشافه إذا لم يتم إبلاغ أخصائي الأحياء الدقيقة بشكل محدد عن احتمالية وجود البيثيوم1).
يكشف الفحص المجهري للمسحة من كشط القرنية عن خيوط فطرية سميكة ومتناثرة ذات حواجز أو بدون حواجز. يتميز بنمط طي يشبه الشريط يتفرع بزوايا قائمة، لكن التمييز عن الخيوط الفطرية صعب1)2).
فيما يلي طرق الصبغ الرئيسية.
| طريقة الصبغ | الخصائص |
|---|---|
| 10% KOH + CFW | حساسية 79.3-96.5%، خصوصية >93% |
| IKI-H2SO4 | خاص بالـ Pythium، خصوصية 100% |
| أزرق تريبان | حساسية >75%، لا حاجة لمعدات خاصة |
صبغة IKI-H2SO4 (اليود-حمض الكبريتيك) تصبغ الـ Pythium باللون الأزرق/الأزرق الداكن ولكنها لا تصبغ الفطريات، مما يجعلها مفيدة جدًا في التشخيص التفريقي1)2).
يُزرع على أجار الدم وأجار البطاطس والدكستروز (PDA). ينمو عند 37 درجة مئوية على شكل مستعمرات مسطحة رمادية-بيضاء إلى كريمية اللون1)2). لا ينمو أو ينمو بشكل ضعيف على وسط سابورو (مع إضافة الكلورامفينيكول)، مما يساعد في التمييز عن الفطريات3). يُعد تحديد الأبواغ المتحركة بطريقة زراعة الأوراق (leaf incarnation method) تشخيصًا نهائيًا1)2).
يعتبر تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) المعيار الذهبي1)2). يستهدف منطقة rDNA-ITS وجين السيتوكروم أوكسيديز II (cox II).
يُعد التسلسل الجيني من الجيل التالي للميتاجينوم (mNGS) أيضًا وسيلة فعالة3). كما تم الإبلاغ عن تحديد الـ Pythium باستخدام مطياف الكتلة MALDI-TOF4).
أهم تشخيص تفريقي هو التهاب القرنية الفطري. تنص الإرشادات اليابانية لعلاج التهاب القرنية المعدي على أن التهاب القرنية الناتج عن الفطريات الخيطية يتميز بقرحة ريشية غير واضحة الحدود، وأن البيماريسين هو العلاج الأول لـ Fusarium5). نظرًا لأن الـ Pythium لا يستجيب لهذا العلاج، يجب مراعاة احتمالية الإصابة بالـ Pythium في حالات “التهاب القرنية الفطري” غير المستجيبة للأدوية المضادة للفطريات.
تشمل الأمراض التفريقية الأخرى التهاب القرنية بالأكانثاميبا (يشترك في التهاب العصب القرني الشعاعي)، والتهاب القرنية بالمتفطرات اللانمطية (يشترك في الارتشاح الرمادي الجاف)، والتهاب القرنية الجرثومي1)2).
لا يوجد بروتوكول علاج قياسي محدد، لكن الأبحاث الحديثة توضح المبادئ التوجيهية للعلاج.
الأدوية المضادة للفطريات غير فعالة ضد البيثيوم. الأدوية المضادة للفطريات التقليدية التي تعمل عن طريق تثبيط تخليق الإرغوستيرول لا تؤثر على جدار خلية البيثيوم الذي يفتقر إلى الإرغوستيرول1)2)3).
في اختبار الحساسية الدوائية في المختبر الذي أجراه Hu وآخرون، كانت قيمة MIC لجميع الأدوية المضادة للفطريات الستة (فلوكونازول، إيتراكونازول، فوريكونازول، بوساكونازول، أمفوتيريسين B، كاسبوفونجين) >32 ملغم/مل، مما يدل على عدم وجود نشاط مضاد للفطريات3).
العلاج الدوائي الموصى به حالياً هو المضادات الحيوية.
في دراسة قيمت نتائج العلاج لـ 69 عينًا، شفي 55.1% بالعلاج الدوائي (متوسط مدة العلاج 3 أشهر). أما الـ 44.9% المتبقية فاحتاجت إلى زرع قرنية علاجي. الحالات التي يزيد حجم الارتشاح فيها عن 6 مم، والحالات المزمنة، والحالات التي امتدت إلى السدى الخلفي كانت أقل استجابة للعلاج الدوائي2).
زرع القرنية العلاجي
المؤشرات: الحالات التي لا تستجيب للعلاج الدوائي، والحالات التي يهدد فيها انثقاب القرنية.
النقاط الرئيسية: يتم إجراؤها مع ضمان هامش أمان لا يقل عن 1 مم. يتم استئصال المنطقة بما في ذلك نمط التسلل الشبكي1)2).
معدل التكرار: مع TPK وحده 51.8-54.2%. عند استخدام العلاجات المساعدة مثل العلاج بالتبريد أو تطبيق الإيثانول، ينخفض إلى 7.1%2).
التدخلات الجراحية الأخرى
مادة لاصقة سيانوأكريليت: دعم تكتوني لانحلال القرنية. يُستخدم مع عدسات لاصقة ضمادية1).
العلاج بالتبريد: تطبيق دورة تجميد-إذابة واحدة باستخدام مسبار النيتروجين السائل على الحوف. فعال في الوقاية من التكرار2).
تطبيق الإيثانول: يُستخدم عندما يمتد التسلل إلى ما وراء الحوف. يُستخدم مع دورات متعددة من العلاج بالتبريد2).
في 3 حالات تم الإبلاغ عنها من الصين، تم تشخيصها خطأً في البداية على أنها التهاب قرنية فطري وتم إعطاء مضادات فطريات. خضعت حالتان لـ TPK، وانتهى الأمر باستئصال العين في جميع الحالات. يُعتقد أن سبب ذلك هو التأخر في التشخيص بسبب عدم فعالية العلاج المضاد للفطريات، مما أدى إلى تفويت الوقت الأمثل للعلاج4).
تستهدف مضادات الفطريات التقليدية (مثل الآزولات والبولي إينات) الإرغوستيرول، لكن Pythium لا يحتوي على إرغوستيرول في جدار الخلية. يتكون جدار الخلية من السليلوز وبيتا-جلوكان، لذلك لا توجد نقطة تأثير لمضادات الفطريات. بدلاً من ذلك، فإن مثبطات تخليق البروتين مثل لينيزوليد وأزيثروميسين فعالة.
أظهرت الدراسات الحديثة أنه في الحالات الخفيفة إلى المتوسطة، يتعافى حوالي 55% من المرضى بالعلاج الدوائي بالمضادات الحيوية (لينيزوليد وأزيثروميسين). معدل التكرار في الحالات الشديدة أو بعد TPK مرتفع (51.8%)، ولكن يمكن تقليله إلى 7.1% باستخدام العلاجات المساعدة مثل العلاج بالتبريد وتطبيق الإيثانول. التشخيص المبكر واختيار العلاج المناسب يؤثران بشكل كبير على النتائج.
يطلق Pythium insidiosum الأبواغ السابحة ثنائية الأسواط (biflagellate zoospores، قطرها 9-10 ميكرومتر) من الحوافظ البوغية (sporangia) في البيئة المائية 1). تظهر الأبواغ السابحة انجذابًا كيميائيًا (chemotaxis) نحو الأنسجة المتضررة، وتنجذب إلى بيئة منخفضة ثاني أكسيد الكربون 1).
مسار العدوى كما يلي:
تتشكل الأبواغ السابحة في غضون ساعة من التحريض، وتنتج أنابيب الإنبات بسرعة خلال 24 ساعة بعد التكيس. هذه الدورة السريعة هي سبب المسار الخاطف لهذا المرض 1).
يتكون جدار خلية Pythium من السليلوز وبيتا-جلوكان، ويفتقر إلى الإرغوستيرول. هذه الخاصية هي السبب الجذري لمقاومة الأدوية المضادة للفطريات، ويأمل في تطوير علاجات جديدة تستهدف مسار تخليق السليلوز 1)2).
نسيجيًا، يُلاحظ تدمير منتشر لسدى القرنية مع ارتشاح التهابي يغلب عليه العدلات. تم الإبلاغ عن التهاب حبيبي في 15% من الحالات 1).
نجح Hu وزملاؤه في التعرف السريع على Pythium باستخدام التسلسل الجيني من الجيل التالي للميتاجينوم (mNGS). بينما تتطلب الزراعة التقليدية من 5 إلى 7 أيام، يمكن لـ mNGS التعرف بسرعة على مسببات الأمراض غير المعروفة. ومع ذلك، بسبب التكلفة، لم ينتشر كاختبار روتيني بعد 3).
أنشأ Hou وزملاؤه طيفًا مرجعيًا لـ Pythium باستخدام مطياف الكتلة MALDI-TOF، وأضافوه إلى قاعدة بيانات Bruker الخاصة بمؤسستهم، مما سرّع التعرف على Pythium لاحقًا 4).
تم الإبلاغ عن أن طريقة LAMP (التضخيم متساوي الحرارة بوساطة الحلقة) تبلغ حساسيتها 100% وخصوصيتها 98%، ولا تتطلب معدات خاصة، مما يجعلها واعدة للاستخدام في المرافق ذات الموارد المحدودة 2). تم الإبلاغ عن أن PCR في الوقت الحقيقي (باستهداف جين exo-1,3-β-glucanase) تبلغ حساسيته وخصوصيته 100% ويستغرق 7.5 ساعة 2).
قام Agarwal وزملاؤه بتقييم تأثير الإيثانول المبيد لـ Pythium في المختبر، وأكدوا تغلغله في القرنية باستخدام التحليل الطيفي بالأشعة تحت الحمراء. غشاء خلايا Pythium الذي يفتقر إلى الإرغوستيرول يكون هشًا تجاه الإيثانول، مما يجعله خيارًا علاجيًا محتملاً، لكن تحديد التركيز الأمثل لا يزال تحديًا 2).
لا يوجد حاليًا بروتوكول اختبار حساسية دوائية قياسي من CLSI لـ Pythium. تم الإبلاغ عن طريقة التخفيف الدقيق في المرق وطريقة انتشار القرص باستخدام السبورات المتحركة كمادة تلقيح، لكن تنوع الطرق وتركيزات التلقيح يؤدي إلى تباين قيم MIC 3). إنشاء اختبار حساسية موحد وتحليل ارتباطه بالنتائج السريرية هما من التحديات المستقبلية.
