ワグナー症候群

ひとめでわかるポイント

ワグナー症候群は、VCAN遺伝子変異による常染色体優性の遺伝性硝子体網膜変性症である。
「光学的に空虚な硝子体（empty vitreous）」が定義的所見であり、無血管性の硝子体索・ベールを伴う。
近視・若年性白内障・夜盲・進行性網脈絡膜萎縮が主要な症状であり、眼外症状は伴わない。
網膜剥離の頻度は一般集団より著しく高く、裂孔原性・牽引性の両型が起こる。
眼限局型のスティックラー症候群と臨床所見が類似するため、遺伝子検査による鑑別が重要である。
根本的な治療法はなく、合併症への対症療法と年1回以上の定期的な硝子体網膜専門医による検査が基本となる。
変異保有者はすべて程度の差こそあれ発症する（完全浸透）。子が罹患するリスクは50%である。

1. ワグナー症候群とは

ワグナー症候群（Wagner syndrome）は、硝子体の液化を特徴とする遺伝性の網膜変性疾患である。1938年にWagnerによって初めて報告された。コンドロイチン硫酸プロテオグリカンであるバーシカン（versican）をコードするVCAN遺伝子（CSPG2）の変異が原因である。常染色体優性遺伝を呈し、完全浸透を示す。すなわちVCAN変異を持つすべての患者が、程度の差こそあれ発症する。

推定有病率は100万人に1人未満ときわめて稀な疾患であり、文献上の報告は家族性・孤発性を合わせて約100例にとどまる。特定の民族への偏りはなく、ヨーロッパ系・アジア系・アフリカ系など多様な人種で報告されている。眼外症状は伴わず、全身合併症はない。

1994年にBrownらが報告した常染色体優性のerosive vitreoretinopathy（ERVR）は、ワグナー症候群と同じ遺伝的原因で生じることが判明している。また、スティックラー症候群（Stickler syndrome）の眼限局型と類似した臨床所見を呈するため、遺伝子が同定される以前は同一疾患と見なされたこともあった。

Q ワグナー症候群は親から子に遺伝しますか？

常染色体優性遺伝のため、罹患した親からVCAN変異を受け継ぐ確率は50%である。親のいずれにも変異が見つからない場合（新規突然変異）、兄弟のリスクは低いが、生殖細胞系列モザイクの可能性から一般集団よりやや高い。罹患者の子が発症するリスクは50%である。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

視力低下：近視・白内障・網膜牽引・網膜前膜などに続発する。進行した症例では網膜剥離により失明することもある。
夜盲：網膜色素変性症ほど重度ではないが、進行性の網脈絡膜萎縮を反映して生じる。
視野狭窄：網膜変性の進行に伴い出現・増悪する。
外斜視（偽斜視）：小児期から認めることがある。

臨床所見

ワグナー症候群の眼所見は多彩である。以下の2群に大別できる。

硝子体の所見

光学的に空虚な硝子体：細隙灯顕微鏡で確認される定義的所見。硝子体が著しく液化し、Tyndall現象が消失している。

無血管性の硝子体索・ベール：液化した硝子体内に膜状・索状の混濁が赤道部網膜に接着している。

周辺部無血管性輪状硝子体変性：赤道部付近に硝子体変性の輪状パターンを認める。

眼底・網膜の所見

視神経乳頭の血管走行逆位：inverted papillaとも呼ばれる、ワグナー症候群に特徴的な所見。

進行性網脈絡膜萎縮：色素凝集・血管鞘・色素性格子状変性・周辺部萎縮を含む多彩な変化を呈する。

網膜前膜・牽引性変化：OCTでは中心窩周囲に付着し続ける膜様高反射構造を認める（加齢性PVDと異なるパターン）。

網膜剥離：裂孔原性（RRD）および牽引性の両型が生じる。一部にCoats病様の滲出斑を呈する例もある。

網膜剥離の頻度について、スイス人家族の追跡調査ではRRDが14%（平均発症年齢20歳）、周辺部牽引性網膜剥離が全眼の25%（45歳以上では55%）に認められた。フランス人家族の研究では、調査した12人中9人に網膜剥離が見られ、発症年齢の中央値は8歳であった。

稀な所見として、球状水晶体・異所性中心窩・閃輝性硝子体融解・視神経萎縮・滲出性硝子体網膜症・ぶどう膜炎なども報告されている。

Q 網膜剥離はどのくらいの頻度で起こりますか？

一般集団に比べ著しく高い。スイス人家族の追跡では45歳以上の患者の55%に周辺部牽引性網膜剥離が認められた。フランス人家族では12人中9人に網膜剥離が生じ、発症年齢の中央値は8歳と若年であった。家系によって頻度は大きく異なる。

3. 原因とリスク要因

ワグナー症候群の原因は遺伝的素因のみであり、それ以外に既知のリスク因子はない。

VCAN遺伝子は染色体5q13-15に位置し、細胞外マトリックスのプロテオグリカンであるバーシカンをコードする。バーシカンは第7または第8エクソン配列の有無によって4種類のサブタイプ（V0〜V3）が存在する。ワグナー症候群では第8エクソンを含むサブタイプ（V0とV1）が減少することが特徴的である。

報告されているすべてのVCAN病原性変異は、イントロン7および8のスプライス受容部位またはスプライス供与部位における変異である。これは選択的スプライシングの異常を引き起こす。

4. 診断と検査方法

ワグナー症候群の評価を受ける患者の多くは、確立した家族歴を持って受診する。家族歴が陽性で対応する臨床所見がある場合は臨床診断が可能であり、家族歴がない場合は遺伝子検査が確定診断の助けとなる。

必要な検査

以下の検査が診断・評価に用いられる。

検査	所見・目的
全視野網膜電図	a波・b波の振幅減弱（桿体・錐体系とも）
蛍光眼底造影	RPE萎縮・脈絡膜毛細血管の脱落
OCT / OCTA	膜様構造・網膜菲薄化・血管周囲性消失

網膜電図（網膜電図）：桿体系・錐体系ともに a波・b波の振幅が減弱する。異常の程度は個人差がある。
蛍光眼底造影：RPE萎縮と脈絡膜毛細血管の脱落が確認される。
OCT：外網状層の破壊・全網膜層の著しい菲薄化を認める。硝子体網膜界面では高反射の多層膜が観察され、中心窩周囲に付着し続けながら中心窩の上に「橋（bridge）」を形成する特徴的なパターンを示す。これは加齢に伴う典型的な後部硝子体剥離とは異なる。
OCTA：浅層網膜毛細血管網の血管周囲性の消失が認められる。
視野検査：視野狭窄を認めることがある。

遺伝子検査

確定診断のためにはVCAN遺伝子のイントロン7および8のスプライス受容部位・供与部位の配列解析が最善の第一歩である。PCRで第7イントロン-第8エクソン境界部または第8エクソン-第8イントロン境界部を増幅し、塩基配列のヘテロ接合変化（スプライス異常）を診断する。バーシカンは末梢血白血球にも発現するため、血液からRNAを抽出し、real-time PCRによって第8エクソンの発現低下を診断する方法もある。標的検査が利用できない場合はVCAN遺伝子全体の配列解析を行う。VCANおよび鑑別診断に含まれる他の症候群の遺伝子を含む多遺伝子パネルも利用可能である。

鑑別診断

ベール状の硝子体変性は、家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）・スティックラー症候群・ゴールドマン・ファブル症候群に類似する。網膜変性が進行すると、網膜色素変性症やコロイデレミアとの鑑別が困難になる。主要な鑑別疾患は以下の通りである。

スティックラー症候群（Stickler syndrome）：最重要。全身症状（感音性難聴・関節変性・顔面低形成・口蓋裂）の有無が鑑別の鍵。眼限局型（COL2A1）は遺伝子検査で区別する。
侵食性硝子体網膜症（ERVR）：ワグナー症候群と同じVCAN遺伝子変異が原因。
家族性滲出性硝子体網膜症（FEVR）
ゴールドマン・ファブル症候群（Goldmann-Favre syndrome）
雪片状硝子体網膜変性症（SVD）、ADVIRC、ADNIV、ヤンセン症候群、クノーブロッホ症候群

Q 確定診断はどのように行いますか？

家族歴が陽性で特徴的な臨床所見（光学的に空虚な硝子体・網脈絡膜萎縮など）がある場合は臨床診断が可能である。確定には遺伝子検査を行い、VCAN遺伝子イントロン7・8のスプライス部位の変異を同定する。スティックラー症候群の眼限局型とは臨床所見が類似するため、遺伝子検査による鑑別が不可欠である。

5. 標準的な治療法

ワグナー症候群に対する根本的な（疾患修飾的な）治療法は確立されていない。治療は合併した病態に応じた対症療法が基本であり、年1回以上の硝子体網膜専門医による定期的な眼科検査が必要である。また、臨床遺伝専門医・遺伝カウンセラーへの紹介も行うべきである。

保存的・内科的治療

屈折矯正：近視に対して眼鏡またはコンタクトレンズを使用する。
弱視管理：近視の発生率が高く、小児では弱視のスクリーニングと治療が必要である。
定期経過観察：少なくとも年1回の硝子体網膜専門医による検査（BCVA・スリットランプ・眼圧・倒像鏡）を継続する。

外科的治療

白内障への対応

白内障手術（IOL挿入）：著しい障害を引き起こす白内障に対して施行する。虹彩新生血管や新生血管緑内障の発生を防ぐため、嚢外摘出術による施行が推奨されている。

後発白内障（PCO）：術後に生じた場合はYAGレーザー後嚢切開術で対処する。

網膜疾患への対応

網膜裂孔（剥離なし）：レーザー網膜光凝固術または冷凍凝固術で治療する。

網膜剥離・黄斑牽引・網膜前膜：硝子体手術（PPV）または pneumopexy（網膜復位術）が適応となる。牽引性網膜剥離では膜・硝子体網膜癒着の除去が必要で、網膜切開（retinotomy）を要することもある。

緑内障：手術の対象となる。

網膜剥離修復のためのPPVの主な合併症として、新しい網膜裂孔・増殖性硝子体網膜症（PVR）・黄斑円孔がある。再発性の裂孔を有する患者ではシリコンオイルやガスの注入が必要になることが多い。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

ワグナー症候群の病態の中心は、VCAN遺伝子のスプライシング異常がバーシカンの構造を変化させ、硝子体の早期液状化を引き起こすことにある。

VCAN遺伝子は染色体5q13-15に位置し、細胞外マトリックスの大型プロテオグリカンであるバーシカン（versican）をコードする。バーシカンには第7または第8エクソンの有無によって4種のサブタイプ（V0〜V3）が存在する。正常では、バーシカンのグリコサミノグリカン（GAG）領域がコラーゲン細線維の接着を抑制し、硝子体のゲル状の性質を維持している。

ワグナー症候群では、イントロン7または8のスプライス受容部位・供与部位の変異が選択的スプライシングの異常を引き起こし、第8エクソンを含むサブタイプ（V0・V1）が減少する。その結果、バーシカン中のグリコサミノグリカン量が大幅に減少し、コラーゲン細線維の凝集が起こり、硝子体の早期液化をもたらす。液化した硝子体腔には膜状・索状の混濁物が残存し、これが赤道部網膜や変性網膜に接着することで牽引を生じる。

この一連の変化が、硝子体液化・ベール形成・網膜牽引・さらに進行した網脈絡膜萎縮へと至る病態の根本にある。完全浸透を示すことから、VCAN変異を保有するすべての個体が何らかの硝子体変性を示す。