Vogt-小柳-原田病（原田病）

ひとめでわかるポイント

Vogt-小柳-原田病（VKH病）は、メラノサイト関連抗原に対するT細胞介在性の自己免疫疾患である。
日本ではぶどう膜炎症例の6.8〜9.2%を占め、20〜50代の有色人種に好発する。
急激な両眼視力低下・滲出性網膜剥離で発症し、頭痛・耳鳴・白斑・脱毛を伴うことがある。
4つの病期（前駆期・ぶどう膜炎期・慢性期・再発期）に応じた特徴的な臨床像を示す。
急性期のステロイドパルス療法と6ヶ月以上の漸減治療が視力予後の鍵となる。
治療が不十分な場合、白内障・続発緑内障・脈絡膜新生血管などの重篤な合併症が生じる。
COVID-19感染やワクチン接種が原田病発症または増悪の引き金となる症例が報告されている。

1. Vogt-小柳-原田病とは

Vogt-小柳-原田病（Vogt-Koyanagi-Harada disease；VKH病、原田病）は、眼外症状を伴う、あるいは伴わない両眼性の肉芽腫性全ぶどう膜炎（granulomatous panuveitis）と定義される自己免疫疾患である¹⁾。脈絡膜を主病巣とし、虹彩・毛様体・網膜・髄膜・内耳・皮膚のメラノサイトに自己免疫反応が及ぶ¹⁾。

1906年にVogt、1929年に小柳が各々独立して慢性前部ぶどう膜炎・脱毛・白斑・難聴を特徴とする疾患を報告した。同年、原田が髄液細胞増多を伴う後部ぶどう膜炎・滲出性網膜剥離を報告。1932年にBabelが両者を統合して「Vogt-小柳-原田病」と命名した。

疫学

原田病はヒスパニック・アジア人・ネイティブ・アメリカン・中東系・インド系などの有色人種に多い⁴⁾。サハラ以南のアフリカ系黒人には稀である。日本では全ぶどう膜炎症例の6.8〜9.2%を占める。米国では1〜4%にとどまる。

ある研究（n=65）では患者の78%がヒスパニック、10%がアジア人、74%が女性であった⁴⁾。発症時の平均年齢は32歳で、20代〜50代が大多数を占める⁴⁾。日本人では約80%でHLA-DR4陽性であり、遺伝的素因が強く示唆される。

Q 原田病はどのような人種・年齢層に多いですか？

有色人種（ヒスパニック・アジア人・ネイティブ・アメリカンなど）の20〜50代に多く、女性が男性より罹患しやすい傾向がある。ある研究では74%が女性で、発症時の平均年齢は32歳であった⁴⁾。日本では全ぶどう膜炎の約7〜9%を占める。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

原田病の症状は病期によって異なる。発症前から系統的に経過をたどることが診断の助けとなる。

前駆症状（前駆期）：頭痛・発熱・眼窩痛・吐き気・めまい・羞明が約3〜5日間続く。頭皮・頭髪・皮膚の知覚過敏を自覚することもある⁴⁾。
眼症状（ぶどう膜炎期）：急激な両眼視力低下。片眼が先行することがあるが、94%は2週間以内に両眼に進展する。眼痛・充血・羞明・飛蚊症を伴う。
全身症状（ぶどう膜炎期〜慢性期）：感音難聴・耳鳴・めまいは発症初期から現れやすい⁴⁾。頭痛・項部硬直などの髄膜刺激症状も早期に生じる。
皮膚症状（慢性期以降）：白斑（vitiligo）が顔面・手・肩・腰などに、発症2〜3ヶ月後から出現することがある⁴⁾。白毛症（poliosis）・脱毛（alopecia）もしばしば認める。日本では皮膚症状の頻度は約20%と報告されている。

臨床所見

原田病の臨床所見は4病期に応じて変化する。

前駆期

眼外症状先行：頭痛・発熱・耳鳴・めまい・髄膜刺激症状が主体。

眼症状は軽微：視神経乳頭の軽度充血が現れ始める時期。

ぶどう膜炎期

漿液性網膜剥離：脈絡膜肥厚による後極部の多発性漿液性剥離。重症例では水疱状に。

視神経乳頭充血・浮腫：後極部の炎症所見。

前房・硝子体炎症：病期が進むと全ぶどう膜炎の様相を呈する。

慢性期（回復期）

夕焼け状眼底（sunset-glow fundus）：脈絡膜の脱色素による特徴的な眼底。

杉浦徴候（Sugiura sign）：角膜輪部白斑。発症1ヶ月後頃に出現する最初期の脱色素所見。

白斑・白毛・脱毛：全身の皮膚症状が顕在化する。

再発期

肉芽腫性前部ぶどう膜炎：Koeppe結節・Busacca結節・豚脂様KP・虹彩後癒着。

虹彩萎縮・脱色素：虹彩が薄く萎縮した外観。

合併症出現：白内障・続発緑内障・脈絡膜新生血管⁴⁾。

Q 「夕焼け状眼底」とは何ですか？

脈絡膜のメラノサイトが脱色素されることで眼底が明るい赤橙色に見える状態を指す。原田病の慢性期に特徴的な所見で、治療後数ヶ月以内に出現することが多い。診断基準の一つにも含まれている。

3. 原因とリスク要因

自己免疫機序

原田病の病因は完全には解明されていないが、メラノサイトが発現するチロシナーゼファミリータンパクへの自己免疫反応が主要な役割を果たす²⁾。T細胞介在性の免疫応答（Th1およびTh17細胞の活性化）によってメラノサイト富裕組織（脈絡膜・髄膜・内耳・皮膚）に炎症が生じる¹⁾。

遺伝的素因

HLA-DRB1*0405などのHLA-DR4サブタイプとの関連が確立されている。ある系統的レビューによりHLA-DRB1*0404・*0405・*0410がリスクサブアレル、*0401が防御的サブアレルとして同定されている⁸⁾。IL-23受容体など免疫応答関連遺伝子との関連も示唆されている¹⁾。

環境誘因（ウイルス・ワクチン）

感染症やワクチン接種が遺伝的感受性のある個体において原田病発症または増悪の引き金となることが報告されている。

COVID-19感染後原田病：SARS-CoV-2感染1ヶ月後に原田病様の漿液性網膜剥離・視神経浮腫が発症した29歳女性例が報告されている²⁾。COVID-19後に生じる多種の自己免疫疾患と同様に、分子擬態（molecular mimicry）が機序として推測されている²⁾。
COVID-19ワクチン後原田病：mRNA COVID-19ワクチン（Pfizer-BioNTech）の初回投与2日後に両眼性肉芽腫性ぶどう膜炎が発症し、2回目投与4日後に原田病完全型の診断基準を満たした46歳女性例が報告されている⁷⁾。髄液検査で細胞増多（57cells/μL、96%リンパ球）を確認⁷⁾。
インフルエンザワクチン後原田病：HLA-DR4陽性の30歳フィリピン人男性がインフルエンザワクチン接種2日後に発症した症例が報告されており、分子擬態やアジュバントに対する免疫反応が機序として考察されている⁸⁾。過去に同一ワクチン接種後に1週間の視力低下を経験していた⁸⁾。
HPVワクチン後Harada様ぶどう膜炎：HPV4価ワクチン3回目接種10日後に両眼の視力低下と脈絡膜肥厚・黄斑浮腫を発症した症例で、全身ステロイドなしに自然軽快した例が報告されている⁶⁾。ワクチン成分による分子擬態的な炎症自己免疫反応が示唆されている⁶⁾。
EBウイルス・サイトメガロウイルス：遺伝的感受性のある個体においてこれらのウイルス感染が誘因となる可能性が示唆されている⁹⁾。

4. 診断と検査方法

診断基準

2001年に国際Vogt-小柳-原田病委員会が定めた改訂診断基準が現在も用いられる。

型	基準
完全型	基準1〜5のすべてを満たす
不完全型	基準1〜3を満たし、4または5のいずれかを満たす
疑い例（眼単独型）	基準1〜3のみを満たす

基準1：ぶどう膜炎発症前の眼球穿通外傷・手術の既往がない基準2：他疾患を示唆する臨床的・検査的証拠がない基準3：両眼性の眼病変（早期：漿液性網膜剥離・びまん性脈絡膜炎。後期：夕焼け状眼底・杉浦徴候等）基準4：神経学的・聴覚的所見（髄膜刺激症状・耳鳴・髄液細胞増多）基準5：皮膚所見（脱毛・白毛症・白斑）—眼疾患発症より前には出現しない

画像・機能検査

フルオレセイン蛍光眼底造影（FFA）：急性期は脈絡膜充盈遅延後に多発性ピンポイント漏出→後期に漿液性剥離への色素貯留。慢性期は「虫食い状」の色素変化。
インドシアニングリーン造影（ICG）：早中間相に後極部の低蛍光暗点（FFA所見より多数）。活動期は後期に低蛍光→強蛍光に置換。診断確認・治療反応評価に有用⁵⁾。
光干渉断層計（OCT）：網膜下液・多房性隔壁・著明な脈絡膜肥厚を描出。原田病早期診断に必須。EDI-OCTによる脈絡膜厚の定量的評価が有用⁹⁾。
超音波検査（Bスキャン）：びまん性脈絡膜肥厚・漿液性網膜剥離・後部強膜炎がないことの確認（後部強膜炎との鑑別）。
全視野網膜電図（ERG）：慢性期に暗順応・明順応の両相で振幅びまん性低下。網膜機能障害の評価に用いる。
髄液検査：早期に細胞増多（最大8週間持続）・蛋白上昇。感染症除外と診断確定に重要。
HLA class II検査：日本人原田病では約80%でHLA-DR4陽性。ただし日本人正常者の約25%がHLA-DR4陽性であり、特異性は低い。

鑑別診断

鑑別すべき主な疾患を以下に示す。

交感性眼炎：眼球穿通外傷・内眼手術の既往の有無が決め手。
後部強膜炎：超音波でT-signを確認。
眼梅毒（ocular syphilis）：原田病に酷似した眼所見・全身所見を呈しうる。ステロイド開始前にRPR・FTA-ABS・髄液VDRL検査が必須³⁾。原田病様症状でステロイドを投与し、後に梅毒と判明した症例が報告されている³⁾。
サルコイドーシス・眼内リンパ腫・後部強膜炎・特発性ぶどう膜滲出症候群・急性後部多発性斑状色素上皮症なども鑑別に挙がる。

Q 原田病の診断に梅毒検査が必要な理由は？

眼梅毒はぶどう膜炎・網膜剥離・耳鳴・頭痛など、原田病とほぼ同一の症候群を呈することがある³⁾。梅毒に対してステロイドを投与すると病状が悪化しうるため、ステロイド開始前に血清梅毒検査（RPR・FTA-ABS）と髄液検査（VDRL）を必ず実施する必要がある³⁾。

5. 標準的な治療法

原田病の治療目標は、急性炎症の迅速な鎮静と、慢性再発期への移行を防ぐことである。早期の十分なステロイド治療が「治療の窓」を逃さない鍵となる⁵⁾。

ステロイド全身投与（第一選択）

急性期：ステロイドパルス療法

発症早期の新鮮例ではステロイド大量静脈内投与（パルス療法）が一般的である。メチルプレドニゾロン（mPSL）500〜1,000 mg/日またはデキサメタゾン100 mg/日を1〜3時間かけて点滴静注し、3日間施行する。全身感染症や禁忌がないことを確認したうえで実施する。妊娠中も適応となりうるが、胎盤通過性の高いフッ素化ステロイド（デキサメタゾン・ベタメタゾン）より非フッ素化ステロイド（mPSL・プレドニゾロン）が優先される⁹⁾。

漸減期：経口ステロイド長期投与

パルス療法後または急性期より、経口プレドニゾン/プレドニゾロン1〜1.5 mg/kg/日（最大100〜200 mg/日）を開始する⁹⁾。初期用量を2〜4週間維持した後、非常にゆっくりと漸減し、6ヶ月以上かけて中止する。

日本の「今日の眼疾患治療指針」による処方例を以下に示す。

期間	用量
初期2日ずつ	200 mg→150 mg→100 mg→80 mg/日
4日間	60 mg/日
10日間	40 mg/日
2週間	30 mg/日
4週間ずつ	20 mg→15 mg→10 mg→5 mg/日
最終4週間	5 mg/日隔日

Lai らの報告によると、6ヶ月未満の治療を受けた患者は再発率58.8%で、6ヶ月以上の治療を受けた患者（再発率11.1%）と比較して有意に高い⁴⁾。

免疫抑制薬（ステロイド節約療法・再発予防）

ステロイド単独の系統的レビューでは44%の患者が再発し、59%に夕焼け状眼底が生じたことが報告されており⁵⁾、長期的には免疫抑制療法の追加が必要なことが多い。

シクロスポリンA：ネオーラル 3 mg/kg/日（体重60 kgの場合180 mg/日、分2）。定期的なトラフ値（最低血中濃度）測定が必須。腎機能・肝機能・血圧に注意。
メトトレキサート（MTX）：週1回経口25 mg または注射。ステロイド節約効果が確立されている⁵⁾。
ミコフェノール酸モフェチル（MMF）：1.5 g 1日2回経口投与（3 g/日）。MMFとステロイド併用の前向き研究では、平均追跡37ヶ月で93%の眼が20/20視力を維持し、全患者で再発性前部ぶどう膜炎と夕焼け状眼底の進展が抑制された⁵⁾。
アザチオプリン：1〜2.5 mg/kg/日。

FAST Uveitis Trialの非感染性ぶどう膜炎（原田病93例を含む計216例）サブ解析では、MTXとMMFの治療成功率（6ヶ月時のステロイド節約的炎症コントロール）は同等であった。MTXは74%、MMFは53%が6ヶ月でステロイド節約的コントロールを達成したとの解析もある⁵⁾。

局所治療

再発時には前眼部炎症が主体となることが多く、局所療法が重要となる。

ステロイド点眼：リンデロン0.1%点眼 1日3回
散瞳点眼：ミドリンP点眼 1日1回（虹彩後癒着予防）
硝子体内トリアムシノロン注射：ステロイド全身療法補助として用いる場合がある⁸⁾。

生物学的製剤（難治・再発例）

インフリキシマブ：TNF-α阻害薬。コルチコステロイド抵抗性の難治例に有効との報告がある¹⁾。
アダリムマブ：同じくTNF-α阻害薬。難治例に対し使用される¹⁾。
リツキシマブ：B細胞除去薬。難治・再発例への使用報告がある。

ステロイドの急激な中止は離脱症候群（炎症再発・副腎不全）を招くため、自己判断での減量・中止は絶対に避ける。
長期ステロイド投与に伴う副作用（糖尿病・高血圧・骨粗鬆症・消化性潰瘍・精神症状・ステロイド白内障・ステロイド緑内障）の発生に注意し、治療前に血液・尿検査を実施する。
MTX・MMFはFDA非承認（ぶどう膜炎適応外）であり、保険適用の問題が生じることがある。
シクロスポリンは易感染性・腎機能障害・肝機能障害に注意し、定期的トラフ値測定が必要。
妊娠中は免疫抑制薬の多くに催奇形性があるため、産科・リウマチ科との連携が不可欠である⁹⁾。

Q 治療期間はどのくらいかかりますか？

ステロイド投与は最低6ヶ月以上かけて漸減する必要がある。6ヶ月未満で中止した場合の再発率は58.8%と、6ヶ月以上継続した場合の11.1%と比べ顕著に高い⁴⁾。免疫抑制薬を追加した場合はさらに長期の継続が必要なことが多い。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

T細胞介在性自己免疫反応

原田病の病態中心はメラノサイト関連抗原（チロシナーゼ・チロシナーゼ関連タンパク・75kDaタンパクなど）を標的とするTh1・Th17細胞介在性の自己免疫反応である¹⁾。遺伝的感受性（HLA-DRB1*0405等）を持つ個体でウイルス感染などの環境誘因がトリガーとなると考えられている²⁾。

病理組織学的特徴

急性期には肉芽腫性炎症が脈絡膜全層に及ぶ。類上皮細胞・多核巨細胞の集簇を伴うびまん性リンパ球浸潤が認められる。網膜色素上皮とブルッフ膜の間に肉芽腫を形成した所見がダーレン・フックス結節（Dalen-Fuchs nodules）であり、原田病や交感性眼炎に比較的特異的な病理所見である。免疫組織化学的にはT細胞とHLA-DR陽性マクロファージからなるぶどう膜浸潤が示されており、脈絡膜メラノサイト近傍に非樹状突起状CD1陽性細胞が存在する。慢性期には非肉芽腫性炎症へ移行する。

各病期の病態

前駆期：ウイルス血症様反応・髄膜への炎症波及。頭蓋内圧上昇に伴う頭痛・吐き気が生じる。
ぶどう膜炎期：脈絡膜間質のびまん性T細胞浸潤による脈絡膜肥厚と網膜色素上皮障害。網膜色素上皮ポンプ機能の低下・破綻により漿液が網膜下腔に貯留し、漿液性網膜剥離が形成される。
慢性期：メラノサイトの破壊・減少により脈絡膜が脱色素され夕焼け状眼底が出現する。残存する網膜色素上皮変性が「虫食い状」外観を作り出す。
再発期：脱色素した脈絡膜間質への反復性肉芽腫性炎症。炎症が前眼部優位となり、Koeppe結節・豚脂様KP・虹彩後癒着が形成される。脈絡膜新生血管の発生はこの時期に多い⁴⁾。

ワクチン関連原田病の機序

ワクチン接種後の原田病発症については、ワクチンペプチドと脈絡膜自己ペプチドとの分子擬態、遅延型過敏反応による免疫複合体沈着、アジュバント（アルミニウム塩など）への免疫反応などが提唱されている⁸⁾。mRNAワクチンでは接種1〜5日後にウイルスタンパクが血中に検出されることがあり⁷⁾、これが既存の自己免疫活性化を増強する機序が推測されている⁷⁾。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

FAST Uveitis Trialにおけるメトトレキサート vs MMF

FASTトライアル（NCT01829295）は非感染性中間・後部・全ぶどう膜炎を対象にMTX（週1回25 mg経口）とMMF（1.5 g 1日2回）をランダム比較した大規模RCTである。VKH病93例（MTX群49例・MMF群44例）のサブ解析では、急性原田病はMMFに対してより大きな視力改善と中心窩厚低下が得られた（ともにP<.05）⁵⁾。一方、両群の治療成功率に統計的有意差はなく、MTXとMMFはステロイド節約的免疫抑制薬として同等の有効性を持つとされた⁵⁾。

生物学的製剤の展望

難治・再発例に対するインフリキシマブ・アダリムマブ・リツキシマブの使用が蓄積されつつある¹⁾。ただし大規模RCTデータは乏しく、原田病への適応は確立されていない。CD4⁺CD25⁺制御性T細胞（Treg）の機能低下が原田病の活動性と相関するとの報告があり¹⁾、Treg増強療法が今後の研究対象として注目されている。

診断基準の更新

光干渉断層計（OCT）やICGアンギオグラフィーを組み込んだ新しい診断基準（早期・後期のステージ別）の提唱が複数のグループから相次いでいる⁵⁾。原田病特異的なOCTバイオマーカー（過反射フォーカス・脈絡膜肥厚の定量値など）の標準化が研究段階にある。

妊娠中のVKH管理

Matsuo らによる32症例のレビューでは、妊娠第3三半期のVKH病に対するステロイドパルス療法後に経口プレドニゾロンを1.5ヶ月以上漸減する治療が安全・有効とされ、ほとんどの患者で分娩後のぶどう膜炎再発は認めなかったと報告されている⁹⁾。しかし免疫抑制薬の多くは催奇形性があるため、妊娠中の治療選択肢は限られており、多職種チームによる個別対応が必要とされる⁹⁾。

8. 参考文献

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