抗コリン薬
ベンズトロピン：急性期に投与。通常4〜7日間継続する。
ビペリデン：徐放性4mgでEPSのコントロールに使用される1)。小児例でも使用報告あり3)。
トリヘキシフェニジル（THP）：経口2mgで2〜3時間で症状改善が開始し、翌日には完全消失した報告がある4)。4mg/日での使用例も報告されている2)。
プロシクリジン：5mg/日でロラゼパム1mg/日と併用された報告がある3)。
眼球上転発作（動眼発作）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 眼球上転発作とは
Section titled “1. 眼球上転発作とは”眼球上転発作（oculogyric crisis; OGC）は、外眼筋を巻き込む稀な急性ジストニア反応である。外眼筋の痙攣と緊張亢進により、両眼が不随意に共同性上方偏位する。エピソードは通常数分間持続し、他のジストニア症状（頸部後屈、開口など）を伴うことがある。
OGCは1910〜1930年代にヨーロッパで流行した嗜眠性脳炎（encephalitis lethargica）後の脳炎後パーキンソニズムと関連して初めて報告された。現代では薬剤性が最も多く、症例の68%は神経遮断薬に起因する。
疫学的に重要な点を以下に示す。
- 発生率: 第二世代抗精神病薬による治療3ヶ月〜2年の前向き研究でOGC発生率は1.8%1)
- 年齢・性別: 若年者に多く、若年・男性・定型抗精神病薬高用量・非経口投与で急性ジストニアの発現リスクが高い
- 原発性疾患: 原発性精神病の患者でリスクが高い
Q 眼球上転発作はどのくらいの頻度で起こるのか？
A
第二世代抗精神病薬を用いた前向き研究では、3ヶ月〜2年の治療期間中のOGC発生率は1.8%と報告されている1)。全OGC症例の68%は神経遮断薬に起因する。薬剤の種類・用量・投与経路・患者背景によって発生率は大きく異なる。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”- 眼球の不随意上転感: 両眼が不随意に上を向く感覚が最も典型的である。
- 眼痛: エピソード中に眼痛を訴えることがある。
- 不安・不快感: 発作に先行して不安感や不快感が出現することがある。
- 頸部の痛み・緊張感: 随伴する頸部ジストニアによる症状。
- 意識の保持: 発作中も意識は保たれており、患者は眼球偏位に困惑し苦痛を感じる。
眼球偏位
両眼の共同性上方偏位が最も一般的である。稀に側方偏位や下方偏位の変異型もみられる。下方偏位はきわめて稀であり、持続的下方注視固定として出現し、30分〜1時間持続して1日2〜3回繰り返す例が報告されている2)。
持続時間と頻度
エピソードは数秒から数時間の範囲で持続する。文献レビューでは5分〜2時間の範囲が報告されており3)、繰り返す傾向がある。
随伴するジストニア症状
- 後屈頸（retrocollis）・頸部過伸展: 複数症例で報告されている頸部ジストニア
- 開口・舌突出: 口腔周囲の筋緊張亢進
- 前頭筋収縮・眼瞼痙攣: 顔面のジストニア所見
自律神経症状
発汗、瞳孔散大、心拍数・血圧の上昇を伴うことがある。
精神症状の随伴・増悪
幻覚、身体スキーマの歪み、強迫思考の増悪、緊張病症状を伴うことがある3)。
発症の時間経過
薬剤性OGCは原因薬剤の開始（または用量変更）から通常4日以内に初発する。ただし変更から最大2ヶ月後に初発した報告もある。文献レビューでは11例中ほとんどが治療開始または増量後1ヶ月以内に発症し、Down症候群の患者では9ヶ月後の発症例が1例含まれていた3)。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”OGCの原因は薬剤性が最多であるが、神経代謝疾患・神経変性疾患・局所脳病変によっても生じる。
薬剤性（全症例の68%）
Section titled “薬剤性（全症例の68%）”原因薬剤のカテゴリ別一覧を以下に示す。
| 薬剤カテゴリ | 代表的薬剤 | 備考 |
|---|---|---|
| 定型抗精神病薬 | ハロペリドール、フルフェナジン、ペルフェナジン | 最も報告が多い |
| 非定型抗精神病薬 | アリピプラゾール、クエチアピン、リスペリドン、オランザピン | EPS率は低いが無視できない1) |
| 第三世代抗精神病薬 | カリプラジン | 増量後1週間での発症例あり2) |
| 制吐薬 | メトクロプラミド | EPS発生率1〜10%4) |
| 抗てんかん薬 | カルバマゼピン、ラモトリギン | |
| その他 | リチウム、セフィキシム、オンダンセトロン、L-ドパ |
各薬剤の特徴的な点を以下に述べる。
- アリピプラゾール: D2部分作動薬であるにもかかわらずOGCを引き起こす。抗コリン作用がないため、D2線条体遮断と一致する機能的遮断を生じる。EPS発生率は0〜1%とされるが無視できない1)。
- カリプラジン: 第三世代抗精神病薬（D2/D3部分作動薬）。1.5mgから3mg以上への増量後1週間でEPSが出現した症例が報告されている。主要代謝物DDCARの半減期が最長3週間と非常に長く、中止後も数週間にわたり副作用が持続しうる2)。
- メトクロプラミド: D2受容体拮抗薬。EPS発生率1〜10%で用量非依存性の特異体質反応とされる。投与後最長36時間で発症しうる4)。
神経代謝・神経変性疾患
Section titled “神経代謝・神経変性疾患”ドパミン合成・代謝に関わる疾患でOGCが生じる。
- 神経代謝疾患: VMAT2欠損症、AADC欠損症、チロシン水酸化酵素（TH）欠損症、セピアプテリン還元酵素（SR）欠損症
- 神経変性疾患: 神経細胞内封入体病（NIID）、Kufor-Rakeb病、Perry症候群、チェディアック・東症候群
- その他: ウィルソン病、急性ヘルペス性脳幹脳炎、血管性パーキンソニズム、腫瘍随伴症候群
脳幹、背側中脳、黒質、第三脳室後部、大脳基底核の病変によってもOGCが生じる。
- 患者背景: 若年・男性・重症疾患・ジストニアの家族歴
- 薬剤因子: 非経口投与・高用量・強力な力価・抗コリン薬の突然の中止
- 小児の特殊性: ドパミン受容体密度が年齢とともに減少するため、小児は成人より薬力学的感受性が高い可能性がある3)
- CYP2D6 poor metabolizer: メトクロプラミドに対するジストニア反応のリスクが高い4)
- 妊娠: エストロゲンによるドパミン受容体感受性の変調がリスクを高めうる4)
- 先行する脳病変: MRI上の基底核・内包の変化がEPS脆弱性を高める可能性がある2)
Q どのような薬でOGCが起きやすいのか？
A
定型抗精神病薬（ハロペリドールなど）が最も多く報告されているが、非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、カリプラジンなど）でも生じる1)2)3)。制吐薬であるメトクロプラミドは投与後36時間以内に発症しうるため注意が必要である4)。カルバマゼピン、ラモトリギン、リチウムなども原因となりうる。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”OGCに対して以下の診断基準が提案されている。
必須項目
- 両眼の強直性共同偏位
- 持続時間が数分〜数時間
- 意識が保たれている
支持的項目
- 不快感・不安感がエピソードに先行する
- 患者は意識を保持し眼球偏位に困惑している
- 関連するジストニア症状を伴う
- 抗コリン薬またはドパミン作動性薬により改善する
薬剤との因果関係評価
Section titled “薬剤との因果関係評価”薬剤性OGCの診断にはNaranjo有害薬物反応確率スケールが有用である。10項目の評価からなり、スコアが5〜8点は「ほぼ確実」、9点以上は「確実」とされる。Basera 2024の3症例ではスコア6・6・5（いずれも「ほぼ確実」）2)、Sivagurunathan 2025の症例ではスコア7（「ほぼ確実」）と評価された4)。
- 前頭葉てんかん（最重要）: てんかんでは側方の強制頭部回旋、構音障害、四肢の強直性収縮、Todd麻痺、意識障害を伴うことが多い。OGCでは意識が保たれる点が重要な鑑別点となる。
- 髄膜炎・脳炎: 発熱・髄膜刺激症状・意識障害の有無で鑑別する。
- 転換反応（解離性運動障害）: 意識が保たれ苦痛を感じていること、疾病利得がないことから除外できる2)。
- L-ドパ誘発性眼球ジスキネジア: 通常はより短時間で強直性が低い。
- 発作性強直性上方注視症候群: 上方注視を代償するための特徴的な頸部屈曲を伴う。
- 脳MRI: 局所脳病変（大脳基底核・脳幹の異常）の除外1)
- ビデオ脳波（video-EEG）: てんかんとの鑑別1)
- 血液検査: 血算・電解質・腎機能・肝機能（他の原因の除外）
- 脳脊髄液中HVA濃度: 神経代謝疾患が疑われる場合（ドパミンレベルの指標）
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”薬剤性OGCの治療は以下の3段階で進める。
第一段階：原因薬剤の中止または減量
Section titled “第一段階：原因薬剤の中止または減量”最も根本的な対処である。基礎疾患のために中止が不可能な場合は減量を検討する。
- カリプラジンの段階的減量例: 4.5mg→3mg→1.5mgへの段階的減量によりOGCとEPSが消失した2)。
- アリピプラゾールの減量例: 15mg→10mg、10mg→7.5mgへの減量で再発なし（2例中2例）3)。
第二段階：急性期の薬物療法
Section titled “第二段階：急性期の薬物療法”急性期には抗コリン薬または抗ヒスタミン薬を投与する。
抗ヒスタミン薬
ジフェンヒドラミン：急性期に静脈内投与。IV投与後30分で改善した報告がある4)。妊娠カテゴリーBであり、妊娠中の患者で安全性が比較的高い。
通常4〜7日間継続して投与する。
代替薬：アマンタジン
抗コリン薬の副作用（口渇・便秘・閉塞隅角緑内障・尿閉など）が問題となる場合や抗コリン薬が禁忌の場合の代替選択肢である2)。弱いNMDA受容体拮抗薬として黒質線条体路でのドパミン放出を増加させる。通常用量は200〜300mg/日（分割投与）2)。アマンタジン100mgから200mg（分2）への3日間での増量で1ヶ月後にEPSが消失した報告がある2)。
第三段階：抗精神病薬の変更
Section titled “第三段階：抗精神病薬の変更”原因となった抗精神病薬の中止が必要な場合は、EPS発生率の低い薬剤へ切り替える。
- カリプラジン→アリピプラゾール10mg/日2)
- カリプラジン→クエチアピン300mg2)
- アリピプラゾール→オランザピン5mg経口（鎮静プロファイルを考慮して選択）で完全消失1)
抗コリン薬・抗ヒスタミン薬に反応しない難治例では、クロザピン長期療法が報告されている。ただしクロザピン自体もOGCを引き起こす可能性があるため、慎重な検討が必要である。
神経代謝疾患に伴うOGCの治療
Section titled “神経代謝疾患に伴うOGCの治療”疾患に応じた補充療法を選択する。
- VMAT2欠損症・AADC欠損症：ドパミンアゴニスト
- TH欠損症・SR欠損症・Kufor-Rakeb病・Perry症候群：L-ドパ補充
妊娠中の薬剤選択
Section titled “妊娠中の薬剤選択”妊娠中の第一選択薬は確立されていない。薬剤の利用可能性とリスク・ベネフィット評価に基づいて選択する4)。
- ジフェンヒドラミン: 妊娠カテゴリーB（一般に安全とされる）
- ベンズトロピン: 妊娠カテゴリーB2（動物実験で胎児への害なし、ヒトデータは限定的）
- トリヘキシフェニジル: 妊娠カテゴリーC（動物実験でリスクあり、便益がリスクを上回る場合のみ使用）
Q OGCが起きたらどのように対処すればよいのか？
A
まず原因となりうる薬剤を中止または減量する。急性期には抗コリン薬（ベンズトロピン、ビペリデン、トリヘキシフェニジルなど）または抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン）を4〜7日間投与する4)。抗コリン薬が禁忌の場合はアマンタジン200〜300mg/日が代替選択肢となる2)。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”低ドパミン仮説（主要仮説）
Section titled “低ドパミン仮説（主要仮説）”脳の低ドパミン状態（hypodopaminergic state）がOGC発生の前提条件として示唆されている。黒質線条体路（中脳と前脳を結ぶ主要なドパミン作動性経路）におけるドパミン神経伝達の阻害がOGCの基盤となる。
各原因ごとの機序を以下に示す。
- 定型抗精神病薬・制吐薬: D2受容体を遮断し、黒質線条体路のドパミン神経伝達を直接阻害する。メトクロプラミドは血液脳関門を通過し、中枢性のドパミン-コリン作動性バランスの不均衡をもたらす4)。
- アリピプラゾール: D2部分作動薬として前シナプスのD2受容体を刺激しドパミン分泌を減少させ、後シナプスでは部分作動薬として作用する。抗コリン作用がないため、D2線条体遮断と一致する機能的遮断を生じる3)。
- カリプラジン: D3優先部分作動薬であるにもかかわらず重篤なEPSを引き起こす。新たな作用機序に関する神経生物学的研究の可能性を示唆する2)。
- 神経変性・神経代謝疾患: ドパミンの合成または伝達に関わる変異。CSF中のホモバニリン酸（HVA）濃度がドパミンレベルの指標となる。
- 局所脳病変: 大脳基底核・脳幹の病変が黒質線条体路を解剖学的に遮断する。
コリン作動性-ドパミン作動性バランス仮説
Section titled “コリン作動性-ドパミン作動性バランス仮説”ドパミン入力に対するコリン作動性入力の相対的増加がOGCの誘発因子とされる。抗コリン薬によるOGC治療の奏功がこの仮説を裏付けている。メトクロプラミドによるD2受容体遮断は未拮抗のコリン作動性活性をもたらすと考えられている4)。
薬理遺伝学的要因
Section titled “薬理遺伝学的要因”CYP2D6 poor metabolizer（低代謝型）ではメトクロプラミドの血中濃度が上昇し、ジストニア反応のリスクが高まる4)。妊娠中のエストロゲン上昇がドパミン受容体感受性を変調し、ジストニア反応のリスクをさらに高める可能性がある4)。
小児はドパミン受容体密度が年齢とともに減少するため、成人より薬物動態・薬力学的に感受性が高い可能性がある3)。OGCはジストニア反応の枠組みで理解すべき疾患であり、以前は正常だったシステムにおけるドパミン調節の急激な変化が前提となる。前シナプスのドパミン変性を伴わない点でパーキンソン病とは本質的に異なる3)。
Q なぜドパミンを抑える薬で眼球のジストニアが起こるのか？
A
抗精神病薬や制吐薬によるD2受容体遮断が黒質線条体路のドパミン神経伝達を阻害し、相対的にコリン作動性入力が優位となる。このドパミン-コリン作動性バランスの不均衡が外眼筋を含む筋肉の不随意収縮（ジストニア）を引き起こすと考えられている。抗コリン薬の投与によってOGCが改善することがこの仮説を支持する。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”第三世代抗精神病薬（DRPA）のEPSプロファイル
Section titled “第三世代抗精神病薬（DRPA）のEPSプロファイル”カリプラジンのEPSリスクは従来考えられていたより高い可能性が示唆されている。
Basera ら（2024）は、カリプラジン誘発のEPSおよびOGCの3症例シリーズを報告した2)。そのうち1例（Case 3）では典型的な上方偏位ではなく持続的下方注視固定というきわめて稀なOGC変異型が観察された。DDCAR代謝物の半減期が最長3週間であることから、薬剤中止後も数週間にわたりEPSが持続する機序の解明と、若年患者における市販後調査の強化が求められると指摘している。
OGC下方偏位変異型の認識
Section titled “OGC下方偏位変異型の認識”下方偏位はきわめて稀なOGCの変異型であるが、その存在を精神科医・眼科医が認識することで診断の遅れを防ぐことができる2)。典型的な上方偏位を期待して鑑別から外すことなく、意識が保たれた強直性眼球偏位の形で現れた場合にはOGCを念頭に置くべきとされている。
CYP2D6遺伝子多型とメトクロプラミド感受性
Section titled “CYP2D6遺伝子多型とメトクロプラミド感受性”Sivagurunathan ら（2025）は妊娠12週の患者に生じたメトクロプラミド誘発OGCを報告した4)。CYP2D6 poor metabolizer（低代謝型）の同定がリスク予測に役立つ可能性を指摘し、妊娠中のホルモン変動（エストロゲン上昇）との相互作用の解明が今後の課題であるとしている。
小児におけるアリピプラゾール関連OGCの病態解明
Section titled “小児におけるアリピプラゾール関連OGCの病態解明”Bernardo ら（2022）は小児アリピプラゾール誘発OGCの3症例と11例の文献レビューを報告した3)。抗精神病薬の中止や別薬への切り替え後もOGCが数ヶ月持続する例が含まれており、個体感受性の基盤としてのドパミン受容体密度仮説の神経生物学的解明が必要であるとしている。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Boi S, Garcia-Malo C, Iglesias Rodríguez C. Oculogyric crisis: a rare type of dystonia. J Psychiatry Neurosci. 2021;46(4):E429-E430.
- Basera DS, Sutar RF, Kaur G, Modak T. Cariprazine-induced extrapyramidal symptoms and a rare downward eye deviation in oculogyric crisis: a case series. Indian J Psychol Med. 2024;46(3):282-285.
- Bernardo P, Rubino A, Santoro C, Bravaccio C, Pozzi M, Pisano S. Aripiprazole-induced oculogyric crisis: a pediatric case series and a brief narrative review. Children. 2022;9(1):22.
- Sivagurunathan K, Kaneshamoorthy P, Jegathesan N, Thampipillai P. Oculogyric crisis in early pregnancy: lessons learned from a rare adverse effect of metoclopramide. Cureus. 2025;17(2):e78522.