急性oGVHD
眼移植片対宿主病（Ocular Graft Versus Host Disease）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 眼移植片対宿主病とは
Section titled “1. 眼移植片対宿主病とは”眼移植片対宿主病（oGVHD: ocular graft-versus-host disease）は、同種造血幹細胞移植（AHSCT）後に発症する移植片対宿主病（GVHD）の眼症状である。GVHDはドナー由来のT細胞が宿主の正常組織を攻撃する過剰な全身性炎症反応であり、皮膚・肝臓・消化管・肺・眼などの臓器を侵す。
oGVHDはHSCT患者の40〜60%に発症する1)。17研究・4,501例を対象としたメタ解析ではoGVHDの総有病率は37.8%であり、NIH推奨基準による有病率は46.7%、ICCGVHD基準では33.7%であった4)。慢性GVHD患者に限ると40〜90%に眼症状が出現する。移植後6か月で約50%にドライアイが認められ、多くは急速に進行して重症ドライアイ所見を呈する。急性oGVHDはallo-HSCT患者の約7.2%に発症する7)。
GVHDは従来、移植後100日以内を急性、100日以降を慢性と分類していた。現在は発症時期ではなく、特定の組織病変に基づいて分類される。急性GVHDは皮膚・口腔粘膜・消化管粘膜・肺・肝臓を侵す。慢性GVHDではこれらに加え、眼・筋骨格系・リンパ造血系・生殖器をより高頻度に侵す。
Q 急性oGVHDと慢性oGVHDの違いは何ですか？
A
急性oGVHDでは角膜・結膜への侵襲が中心で、偽膜性結膜炎や黄斑紅斑が特徴的である1)。慢性oGVHDでは涙腺・マイボーム腺の線維化による重症ドライアイ、結膜の瘢痕性変化、角膜潰瘍など、より広範かつ持続的な障害を呈する。慢性oGVHDは長期的な組織線維化を伴い、予後はより不良である1)。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”- 眼乾燥感：最も頻度が高い。涙腺の線維化・破壊に起因する
- 異物感：角膜上皮障害に伴う
- 眼痛：持続的な眼表面炎症による
- 羞明：前眼部炎症の随伴症状。小児ではこれが主症状となることがある
- 霧視：角膜上皮障害・涙液不安定性に伴う
- 充血：結膜の慢性炎症を反映する
- 流涙：反射性涙液分泌の亢進による
乾性角結膜炎（KCS）がoGVHDの69〜77%に認められ、最も特徴的な所見である1)。涙腺の管周囲にT細胞浸潤が生じ、炎症と線維化反応が腺管分泌単位を破壊する1)。
慢性oGVHD
マイボーム腺機能不全（MGD）：有病率は47.8〜68.4%に達する5)。眼瞼縁の肥厚・角化を伴う。
点状表層角膜症（SPK）・糸状角膜炎：進行例では角膜潰瘍・穿孔に至る5)
結膜充血・偽膜形成：急性期に認められる。
結膜瘢痕・瞼球癒着：結膜下線維化が約50%に認められる6)
涙液・付属器所見
涙液分泌量の減少：シルマー試験で評価する。涙腺の瘢痕化による。
涙液浸透圧の上昇：眼表面炎症の悪化因子となる。
涙点線維化：涙液排出経路の障害。
眼瞼毛細血管拡張：慢性炎症を反映する所見。
結膜杯細胞密度の減少：結膜扁平上皮化生を伴う。ムチン層の菲薄化が生じる6)。
T細胞によるマイボーム腺上皮細胞の障害と導管上皮の過角化が閉塞性MGDの主因である6)。涙腺障害による涙液減少型ドライアイが主体であるが、MGDによる蒸発亢進型ドライアイも合併するため混合型ドライアイの様相を呈する5)。前処置の化学療法・放射線療法がマイボーム腺の正常な静止期前駆細胞を破壊し、ホロクリン分泌後の細胞補充能力を損なわせる可能性がある8)。
大量の免疫抑制薬を使用するため感染を生じやすく、角膜潰瘍を発症し穿孔に至る場合もある。cGVHDの他の全身症状が消失した後もKCSは数年間持続しうる。
Q oGVHDのドライアイはシェーグレン症候群と同じですか？
A
GVHDによるドライアイは涙腺の免疫学的破壊に起因し、シェーグレン症候群と症状・治療は類似する。しかし発症機序が異なる。シェーグレン症候群は自己免疫による涙腺・唾液腺の慢性的リンパ球浸潤が原因である。oGVHDはドナー由来の同種反応性T細胞が涙腺を攻撃する点が本質的に異なる。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”oGVHDの根本原因は、同種造血幹細胞移植に伴うドナー由来T細胞の宿主組織への攻撃である。前処置や急性GVHD時の胸腺損傷が中枢性免疫寛容の破綻を引き起こし、自己反応性T細胞（主にCD4+ Th2）およびB細胞の異常増殖と自己抗体形成を招く。
メタ解析により以下のリスク因子とオッズ比が同定されている4)。
| リスク要因 | OR（95% CI） |
|---|---|
| 高齢 | 1.10（1.00-1.20） |
| 女性ドナー | 1.48（1.20-1.83） |
| 血縁ドナー（MRD） | 1.50（1.22-1.83） |
| 末梢血幹細胞（PBSC） | 1.81（1.38-2.39） |
| 急性GVHD既往 | 1.74（1.29-2.35） |
| 慢性GVHD | 3.04（1.82-5.08） |
| 皮膚GVHD | 5.55（2.41-12.79） |
| 口腔GVHD | 13.83（5.09-37.56） |
口腔GVHDと皮膚GVHDのオッズ比が特に高く、これらの臓器GVHDを伴う患者では眼科的評価を早期に開始すべきである4)。Grade II以上の皮膚急性GVHDは結膜急性GVHD発症の重要なリスク因子である7)。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”診察のポイント
Section titled “診察のポイント”同種骨髄移植の既往が全症例に存在する。完全な眼科検査に加え、以下の評価を行う。
- シルマー試験：水性涙液分泌量の測定。5分値5mm以下でoGVHDの診断に寄与する
- 涙液層破壊時間（TBUT）：涙液の質の評価
- フルオレセイン・リサミングリーン・ローズベンガル染色：角結膜上皮障害の評価
- 涙液浸透圧検査：涙液の浸透圧上昇を評価
- 角膜知覚検査：角膜神経障害の評価
- 結膜印象細胞診：杯細胞密度の減少と扁平上皮化生を確認
- 共焦点顕微鏡検査：角膜の微細構造変化を評価
oGVHDの診断には複数の基準が提唱されている。移植前の眼表面評価（ベースライン）が、移植後の新規発症を正確に判定するために重要である5)。
| 基準 | 主な構成要素 | 特徴 |
|---|---|---|
| NIH CC（2014） | Schirmer ≤5mm + KCS | 最も汎用。2014年改訂でSchirmer値を重症度から除外 |
| ICCGVHD | OSDI + Schirmer + CFS + 充血 | 客観的指標の組み合わせ |
| TFOS DEWS II拡張 | OSDI ≥13 + TBUT/浸透圧/染色 | TBUT組み込みにより蒸発亢進型も含む |
ICCGVHD基準はOSDI・シルマー試験・角膜フルオレセイン染色・結膜充血の4パラメータに0〜3の重症度スコアを割り当て、合計スコアと全身性cGVHDの有無からoGVHDの診断を決定する。
| スコア | OSDI | シルマー試験（mm） | 角膜染色 |
|---|---|---|---|
| 0 | <13 | >15 | なし |
| 1 | 13〜22 | 11〜15 | 軽度 |
| 2 | 23〜32 | 6〜10 | 中等度 |
| 3 | ≧33 | ≦5 | 重度 |
合計スコア0〜4：なし、5〜8：軽度〜中等度、9〜11：重度と判定される2)。全身GVHD陽性の場合はスコア6以上でdefinite oGVHDと診断される5)。
NIH基準ではSchirmer test ≤5mm/5minまたは他の原因によるSchirmer ≤10mm/5minに加え、細隙灯検査でKCSを確認する5)。眼症状のみではcGVHDの確定診断には不十分であり、他臓器の裏付けが必要とされる。
- Schirmer test：涙液分泌量の定量。oGVHD診断の基本検査
- 涙液層破壊時間（TBUT）：涙液の安定性評価
- 角膜フルオレセイン・リサミングリーン・ローズベンガル染色：角結膜上皮障害の評価
- マイボグラフィー：赤外線撮影によるMG構造の評価。MG面積40%未満でMGDと診断5)
- 生体共焦点顕微鏡（IVCM）：角膜・結膜の細胞レベルの構造変化を評価5)
- 涙液浸透圧検査：>310 mOsm/Lでの感度98.4%、特異度60.7%5)
バイオマーカー
Section titled “バイオマーカー”涙液中のサイトカインプロファイリングがoGVHDのバイオマーカーとして最も研究されている2)。19件の研究を対象としたシステマティックレビューによれば、涙液中のICAM-1・IL-6・IL-8はoGVHD患者でドライアイ患者より高値を示し、疾患重症度のシグナルとなりうる2)。粘膜類天疱瘡-9発現もoGVHD患者で上昇している2)。涙液の脂質プロファイル（ホスファチジルコリン・スフィンゴミエリン・ラクトシルセラミド）もNIH眼スコアやTBUTと強い相関を示す2)。
IL-8/CXCL8とIP-10/CXCL10の組み合わせによる予測モデルは感度86.4%、特異度95.2%を達成する6)。移植前のfractalkine、IL-1Ra、IL-6の涙液濃度がoGVHD発症を予測するマーカーとなりうる6)。涙液プロテオーム解析により79種のタンパク質がoGVHDで差次的に発現していることが同定され、ヒストンタンパク質が最も高度にアップレギュレートされている6)。
Bohlenらのシステマティックレビューでは、涙液サイトカイン・プロテオーム・脂質・白血球・眼表面マイクロバイオータなど多岐にわたるバイオマーカーが検討され、サイトカインプロファイリングが最も有望であると結論された2)。
Q oGVHDの重症度はどのように評価しますか？
A
ICOCGの複合スコアリングが標準的である。OSDI（自覚症状スコア）、無麻酔下シルマー試験、角膜フルオレセイン染色、結膜充血の4項目にそれぞれ0〜3のスコアを付け、合計スコア（最大11点）で重症度を判定する。0〜4点がなし、5〜8点が軽度〜中等度、9〜11点が重度である2)。このスコアリングは2017年の検証研究で妥当性が確認されている。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”NIHのコンセンサスガイドラインでは、(1)潤滑、(2)涙液蒸発の抑制、(3)涙液排出の制御、(4)眼表面炎症の軽減の4つを治療目標としている6)。
涙液補充・潤滑
Section titled “涙液補充・潤滑”- 防腐剤無添加人工涙液：第一選択。高濃度リン酸塩含有製品は損傷角膜表面でリン酸カルシウム結晶を形成するため注意が必要6)
- レバミピド点眼：ムチン誘導・分泌促進効果により涙液の安定性を改善する6)
- ジクアホソル点眼：水分・ムチン分泌促進作用を有する6)
- 自己血清点眼（ASEDs）：TGF-β、神経成長因子、EGF、FGFなどの創傷治癒因子を含み、重度に障害された角膜・結膜の上皮治癒を促進する6)。20〜100%の希釈で使用される
- ステロイド点眼：局所抗炎症療法の基本。7例の進行性瘢痕性結膜炎でプレドニゾロン点眼による完全寛解が報告されている6)。長期使用では緑内障・白内障・角膜菲薄化のリスクがある3)
- シクロスポリンA点眼：T細胞浸潤・活性化を阻害し、杯細胞密度を改善する1)。62.5%の症例でドライアイ症状の改善、全例で角膜染色スコアの改善が報告された6)
- タクロリムス点眼：IL-2・リンパ因子の発現を低下させ、T細胞介在性免疫応答を抑制する1)。メチルプレドニゾロンとの比較で角膜染色スコアの改善が有意に優れていた（55% vs 23%）6)
骨髄移植1か月前から0.5%シクロスポリン点眼を開始することがoGVHDの予防に推奨されているが、大規模無作為化比較試験での検証は行われていない。
- 温罨法：1日1〜2回、温罨法の後に軽いマッサージを行う。低コストで簡便な介入
- 眼瞼清拭（lid scrubs）：眼瞼衛生の維持
- ステロイド眼軟膏：oGVHD関連眼瞼炎に対して97.2%の改善率6)
- 経口ドキシサイクリン：抗炎症・抗菌作用。中等度〜重度MGDに考慮
- omega-3脂肪酸：抗炎症作用を期待した栄養補助
眼表面保護・涙液排出の制御
Section titled “眼表面保護・涙液排出の制御”- 強膜レンズ・PROSEデバイス：持続性上皮欠損を有する患者で視力と快適性を改善。貯留部による持続的潤滑と角膜接触の軽減が治癒を促進する10)
- 涙点プラグ・涙点焼灼：涙液の貯留を促す。シリコン型とアテロコラーゲン型がある。永久的涙点閉鎖は熱焼灼で行う
- 遮光ゴーグル（moisture goggles）：涙液蒸発の抑制10)
保存的治療で改善しない場合、以下を検討する。
- 羊膜移植：難治性の持続性上皮欠損に対し、上皮化促進・炎症抑制・瘢痕化軽減を目的に使用6)
- DALKまたはPKP：デスメ膜瘤や角膜穿孔を伴う重症例。ただし重度炎症下での角膜移植は高リスクであり予後が不良
- 眼瞼縫合術（tarsorrhaphy）：露出を減らし乾燥を最小化する。角膜感染・潰瘍・穿孔のリスク軽減に寄与
Q 間葉系幹細胞（MSC）によるoGVHD治療とは？
A
間葉系幹細胞（MSC）は免疫抑制作用と組織再生能を有し、oGVHDの新規治療として研究が進んでいる1)3)。MSCはIL-10・TGF-β・IDO・PGE2などの免疫調節因子を産生し、T細胞・NK細胞の活性化を抑制する3)。角膜上皮細胞への分化、涙腺・マイボーム腺の再生も実験的に示されている1)3)。MSC由来エクソソーム（MSC-Exo）は細胞フリー治療として安全性が高く、点眼薬への応用が期待される1)3)。ただし臨床応用にはさらなる大規模臨床試験が必要である。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”涙腺障害のメカニズム
Section titled “涙腺障害のメカニズム”oGVHDにおける涙液分泌障害の中心的メカニズムは涙腺の免疫学的破壊である。ドナー由来のCD4+およびCD8+ T細胞が涙腺の導管周囲領域に浸潤し、炎症と線維化反応を惹起する1)6)。HSP47を高発現する線維芽細胞が活性化され、過剰なコラーゲンを合成して涙腺線維化をもたらす6)。涙腺線維芽細胞の約50%がドナー由来であり、T細胞・レシピエント由来線維芽細胞とともにGVHDの病態に寄与する5)。上皮間葉転換（EMT）も涙腺線維化の重要なメカニズムである9)。
涙腺・マイボーム腺の障害
管周囲T細胞浸潤：涙腺の管周囲が主要な攻撃部位である1)。
腺管分泌単位の破壊：線維化が進行し涙液分泌能が喪失する。
マイボーム腺の閉塞：T細胞媒介性のMG上皮細胞障害と導管上皮の過角化が閉塞性MGDの主因である6)。
酸化ストレス：リポフスチン様封入体の蓄積が涙腺腺房細胞に酸化的損傷を与え、涙液産生を低下させる6)。
角膜・結膜の障害
角膜上皮障害：点状角膜炎からフィラメント角膜炎、持続性上皮欠損、角膜潰瘍、穿孔まで段階的に進行する6)。
角膜内皮細胞密度低下：HSCT前からすでに健常者より低く、oGVHD発症でさらに減少する。NK1R発現上昇が関与する6)。
角膜神経障害：異常な補体C3/CD4+ T細胞軸の活性化が神経栄養性潰瘍に至る6)。
結膜線維化：好中球から放出されるNETs（好中球細胞外トラップ）が結膜線維芽細胞の増殖・分化を促す6)。
免疫学的メカニズム
Section titled “免疫学的メカニズム”GVHDの病態にはドナー由来の同種反応性Tリンパ球が極めて重要な役割を果たす。前処置や急性GVHD時に生じた胸腺損傷は中枢性免疫寛容の破綻を招き、自己反応性T細胞（主にCD4+ Th2）およびB細胞の異常増殖と自己抗体形成を引き起こす。oGVHDには細胞性免疫と体液性免疫の両方が関与する。
サイトカインカスケードの活性化が重要な役割を果たす。T細胞の活性化と増殖を防ぐことがGVHD治療・予防の焦点であり、シクロスポリン・タクロリムス・モノクローナル抗体が使用される1)。
MSCの免疫調節メカニズム
Section titled “MSCの免疫調節メカニズム”MSCは以下の免疫調節因子を産生し、oGVHDの病態に関与する各免疫細胞を抑制する3)。
- TGF-β：制御性T細胞（Treg）の分化促進、活性化T細胞の増殖抑制
- IDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）：T細胞受容体シグナルの調節
- NO（一酸化窒素）：ナイーブT細胞の活性化阻害
- PGE2：NK細胞の増殖抑制、マクロファージの抗炎症表現型への転換3)
MSCはPDL-1・PDL-2・FasLなどのアポトーシス誘導分子を発現し、活性化T細胞・NK細胞のカスパーゼ3依存性アポトーシスを誘導する3)。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”新規薬物療法
Section titled “新規薬物療法”- fosaprepitant（SP-NK1R軸阻害剤）：局所投与により角膜フルオレセイン染色スコアを72%低下させた。NK1Rを標的とした免疫制御の新たなアプローチである6)
- VA-lip HSP47：ビタミンA結合リポソームによるHSP47 siRNA送達。涙腺線維芽細胞のHSP47発現を抑制し、コラーゲン沈着を減少させ涙液分泌を回復させた（動物モデル）6)
- バルサルタン（AT1R拮抗薬）：涙腺線維化の抑制と進行予防が動物モデルで確認された6)
- 低用量ヘパリン（100 IU/mL）：NETを分解する生物学的製剤として検討。独立した免疫抑制・抗炎症・抗線維化効果も有する6)
JAK/SYK阻害剤
Section titled “JAK/SYK阻害剤”- ruxolitinib（JAK1/2阻害剤）：ステロイド抵抗性・依存性cGVHD患者でoGVHDの有意な改善が報告されている6)
- R348（JAK/SYK阻害剤局所投与）：0.5%濃度での無作為化パイロット試験で角膜上皮障害の有効な治療効果が示された6)
MSCおよびMSC-Exoによる治療研究
Section titled “MSCおよびMSC-Exoによる治療研究”Yeらは、MSCおよびMSC由来エクソソーム（MSC-Exo）のoGVHDに対する治療効果をレビューした1)。MSCは角膜上皮細胞への分化能を有し、TSG-6などの抗炎症蛋白の分泌を通じて角膜障害を改善する1)。結膜下注射されたヒトMSCは角膜をoGVHDのT細胞侵襲から保護し、対側眼にも効果を示した1)。MSC注入により54.55%でSchirmer値の改善が認められた6)。
Harrellらは、MSCがIL-10・TGF-β・IDO・NO・PGE2などの免疫調節因子を産生し、oGVHDの病態に関与するすべての免疫細胞の表現型と機能を変化させることを示した3)。
MSC-Exoは脂質膜とナノサイズにより眼内の生物学的バリアを透過し、傷害された角膜上皮細胞や浸潤白血球に直接カーゴを送達できる3)。前向き臨床試験で難治性oGVHD関連ドライアイ28眼にMSC-Exoが投与され、フルオレセインスコア低下、TBUT延長、涙液分泌増加、OSDIスコア低下が確認された6)。羊水由来MSC-Exo（AF-MSC-Exo）にはNGF・BDNFが豊富に含まれ、神経栄養因子による網膜再生にも寄与しうる3)。細胞フリー治療として安全性に優れ、長期使用による副作用リスクもMSC移植より低い3)。
制御性T細胞（Tregs）とBETiの併用によりTregs量の増加とGVHD臨床スコアの有意な改善が報告されている6)。
ただしMSC-Exoの臨床応用にはさらなる大規模臨床試験が必要であり、最適用量・投与回数・長期安全性の確立が課題である1)。
涙液バイオマーカー研究
Section titled “涙液バイオマーカー研究”Bohlenらは2018〜2023年に発表された19件の研究をシステマティックレビューし、oGVHDの分子バイオマーカーを包括的に評価した2)。涙液中のサイトカイン・プロテオーム・脂質プロファイル・白血球・マイクロバイオータが検討され、サイトカインプロファイリングが最も研究されたバイオマーカーであった2)。
ICAM-1・IL-6・IL-8の上昇は疾患重症度を反映する可能性があり、EGF・IL-7の低下はoGVHDとドライアイの鑑別に有用なバイオマーカーとなりうる2)。
涙液脂質プロファイル（ホスファチジルコリン・スフィンゴミエリン・ラクトシルセラミド）も臨床パラメータと強い相関を示し、有望なバイオマーカー候補である2)。眼表面マイクロバイオータの多様性低下もHSCT後に認められ、oGVHD発症との関連が示唆されている2)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Ye C, Liu S, Hong J. Therapeutic Efficacy and Mechanisms of Mesenchymal Stem Cells and Their Exosomes in the Treatment of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Cornea. 2025;44:1431-1439.
- Bohlen J, Gomez C, Zhou J, Martinez Guasch F, Wandvik C, Sunshine SB. Molecular Biomarkers in Ocular Graft-versus-Host Disease: A Systematic Review. Biomolecules. 2024;14:102.
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