角膜所見
シスチン症
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. シスチン症とは
Section titled “1. シスチン症とは”シスチン症（cystinosis）はリソソーム蓄積症の一つである。全身の細胞のリソソーム内にシスチン（アミノ酸）が過剰に蓄積する常染色体劣性遺伝疾患である。
原因遺伝子はCTNS遺伝子（17番染色体短腕17p13）で、100種類以上の変異が報告されている。リソソーム膜輸送タンパク質「シスチノシン」をコードしており、変異によりシスチノシンが機能不全となってリソソーム内にシスチン結晶が蓄積する。日本では患者数が推定14人と極めて少なく1)、欧米に多い57-kbの北欧founder欠失変異はアジアでは存在しない1)。発生頻度は出生10万〜20万人に1人とされる。
病型は大きく3つに分類される。
| 病型 | 別名 | 主な発症時期 | 主な症状 |
|---|---|---|---|
| 腎型（最多・約95%） | 乳児型 | 乳児期 | Fanconi症候群・腎不全 |
| 中間型 | 若年型 | 思春期 | 緩徐な腎障害・眼症状 |
| 非腎型 | 眼型・成人型 | 成人 | 眼症状のみ |
- 腎型：乳児期からFanconi症候群（代謝性アシドーシス・成長障害・脱水・くる病など）を発症する。未治療では10〜12歳までに腎不全に至る2)。
- 中間型：思春期から腎障害や眼症状を発症するが、腎型より進行は緩徐である。
- 非腎型：眼症状のみを呈する。細隙灯検査中に偶然発見されることが多い。
透析・腎移植・薬物療法の進歩により、現在は成人期まで生存可能となっている。
Q シスチン症にはどのような病型がありますか？
A
腎型（乳児型）・中間型（若年型）・非腎型（眼型・成人型）の3病型がある。腎型が約95%と最多で、乳児期から腎機能障害が進行する。非腎型は眼症状のみを呈し、細隙灯検査で偶然発見されることが多い。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”- 羞明（まぶしさ）：最も一般的な眼症状。角膜結晶沈着による光散乱が原因である。
- 異物感：角膜表面の結晶や上皮障害による。
- 視力障害：結晶の高度沈着や角膜合併症に伴い出現する。
- 眼瞼痙攣：強い羞明に伴い生じる。
- 再発性角膜びらん：角膜上皮の脆弱化による疼痛を伴う。
なお、羞明・流涙・眼瞼痙攣の三徴は先天緑内障の症状と類似するため鑑別に注意が必要である。
網膜・その他
色素性網膜症：最早期の眼所見。乳児型では生後5か月から出現しうる。両側性の周辺部脱色素・網膜色素上皮斑状変化として現れる。
その他の眼内所見：結膜（すりガラス状外観）・虹彩・前水晶体・脈絡膜・視神経にも結晶沈着が及ぶ。視神経では混濁乳頭様外観やpRNFL肥厚を認めることがある。
角膜内での結晶分布には特徴がある。角膜上皮は1〜2週間でターンオーバーするため結晶が蓄積しにくく、中間5層（基底上皮から深部実質）に全蓄積の80%超が集中する1)。
2025年には3C分類システム（Crystal-Complication-Compliance分類）が発表され、結晶量・合併症・コンプライアンスに基づく病期分類が標準化された。カテゴリー1（低〜中等度結晶・軽度羞明）からカテゴリー4終末期（広範結晶・重大な視力喪失・薬物療法無効）まで5段階で重症度を評価する。
Q シスチン症の眼症状はいつ頃から現れますか？
A
角膜シスチン結晶は2歳までに沈着し始め、生後16か月以降に細隙灯顕微鏡で観察可能となる。網膜の色素性変化は生後5か月から出現しうる。非腎型では成人になって偶然発見されることも多い。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”シスチン症の原因はCTNS遺伝子（17p13）の変異による常染色体劣性遺伝であり、リスク因子は遺伝的素因のみである。
- 発症機序：シスチノシン機能不全→リソソーム内シスチン蓄積→結晶形成→細胞死2)
- 遺伝的要因：100種類以上の変異が報告されている。欧米集団に多く報告され、アジアでは57-kb北欧founder欠失変異が存在しないためまれである1)
- 診断基準の要素：CTNS遺伝子変異の遺伝子検査、白血球中シスチン含有量の上昇、角膜結晶の細隙灯所見1)
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”シスチン症の確定診断は、臨床所見・生化学的検査・遺伝子検査を組み合わせて行う。
主な検査法の特性を以下に示す。
| 検査法 | 目的 | 特徴 |
|---|---|---|
| 白血球中シスチン測定 | 確定診断 | >1 nmol/mg protein |
| CTNS遺伝子検査 | 遺伝子診断 | 病的バリアントを同定 |
| IVCM | 角膜結晶定量 | ゴールドスタンダード |
- 白血球中シスチン含有量の測定：未治療では>1 nmol hemicystine/mg proteinで診断1)2)。治療効果判定にも使用される。
- CTNS遺伝子検査：病的バリアントを同定し、遺伝子診断を確定する。
- 細隙灯顕微鏡検査：角膜のシスチン結晶沈着を直接観察する。診断に最も手軽かつ有用な検査の一つである。
- IVCM（in vivo共焦点顕微鏡）：角膜7層の結晶密度をスコアリングできる。定量評価のゴールドスタンダードである1)。ただし角膜にレンズを接触させる必要があり、患者の高い協力が求められる1)。
- AS-OCT（前眼部光干渉断層計）：結晶蓄積の輝度波形で評価する1)。
- 眼底検査：色素性網膜症の評価に行う。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”シスチン症の治療は全身管理と眼局所治療の2本柱からなる。
全身療法
経口システアミン（第一選択）：診断後できるだけ早く開始し、生涯継続する2)。WBC中シスチン値を低下させ、成長改善・腎機能保存・生命予後改善に寄与する2)。日本ではシスタゴン（システアミン酒石酸塩）が腎症型シスチン症に承認済みである1)。
腎代替療法：腎不全が進行した場合は透析または腎移植が適応となる。
眼局所療法
0.55%システアミン塩酸塩点眼液（CYSTADROPS）：ヒアルロン酸ナトリウムを基剤とする粘性製剤。1日4回・4時間間隔で投与する1)。欧州2017年・米国2020年・日本2024年（ヴィアトリス製薬）に承認された1)。
角膜に経口薬が効かない理由：角膜は無血管組織のため、経口システアミンは角膜に到達しない。点眼による局所治療が不可欠である1)。
点眼治療の有効性データ
Section titled “点眼治療の有効性データ”日本における第III相臨床試験（2021〜2022年実施、6名登録、オープンラベル・単群・52週間）では、0.55%システアミン塩酸塩点眼液の有効性と安全性が確認された1)。
Goi et al.（2024）の日本第III相試験では、IVCM中間5層スコアが投与前8.48±0.82から13〜16週後に6.03±2.41（差−2.45±1.88）へ低下した1)。羞明については患者評価でWeek 16に4名（7/10眼）が1段階改善を示した。治療アドヒアランス中央値は95.85%（88.0%〜99.4%）であった。
海外の比較試験では、Labbéらが0.55%システアミン塩酸塩（CH）は0.1%CHと比較してIVCMスコアを29.9±26.29%有意に低下させることを報告している（p=0.001）1)。
従来の0.44%システアミン点眼液（FDA承認2012年）は冷所保存・開封後1週間以内使用が必要であり、アドヒアランス低下の原因となっていた1)。0.55%製剤はヒアルロン酸基剤により保存安定性が改善されている。日本では従来のシステアミン塩酸塩点眼薬は長らく未承認であったが、2024年の承認により標準治療として使用可能となった1)。
Q システアミン点眼液は日本で使えますか？
A
2024年に0.55%システアミン塩酸塩点眼液（CYSTADROPS、ヴィアトリス製薬）が日本で承認された1)。1日4回・4時間間隔で投与する。欧州（2017年）・米国（2020年）に続く承認である。
Q なぜ飲み薬だけでは角膜の結晶が治らないのですか？
A
角膜は血管を持たない無血管組織であるため、経口で摂取したシステアミンが血流を介して角膜に到達することができない1)。そのため角膜のシスチン結晶を溶解するには、点眼薬による局所治療が不可欠である。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”CTNS遺伝子（17番染色体短腕17p13）はリソソーム膜輸送タンパク質シスチノシンをコードする1)。シスチノシンは通常、リソソーム内のシスチン（タンパク質の分解副産物）を細胞質へ輸送する役割を担う。
遺伝子変異によりシスチノシンが機能不全となると、リソソーム内にシスチンが蓄積して結晶を形成し、最終的に細胞死を引き起こす2)。結晶は腎臓で最も顕著に形成されるが（早期腎不全の原因）、肝臓・甲状腺・膵臓・筋肉・脳・眼にも形成される。
眼科的な病態の詳細は以下の通りである。
- 角膜での結晶分布：角膜上皮は1〜2週間でターンオーバーするため結晶蓄積が少なく、中間5層（基底上皮から深部実質）に全蓄積の80%超が集中する1)。角膜内皮にも結晶蓄積は少なく、Cserbaらの報告では12眼中12眼で内皮への蓄積が確認されなかった1)。
- 角膜結晶の進展：沈着は周辺部前方から始まり、疾患の進行に伴い中央部・後方へ拡大する。
- 網膜病変の機序：網膜色素上皮へのシスチン蓄積が色素性網膜症の原因となる。
経口システアミンの作用機序：リソソーム内でシスチンと反応し、シスチノシンを介さなくても細胞外に排出できる混合ジスルフィドを形成する。これにより細胞内シスチン濃度を低下させる。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”日本初の第III相臨床試験の成果
Section titled “日本初の第III相臨床試験の成果”2021〜2022年に実施された日本初の第III相試験（6名、52週間）において、0.55%システアミン点眼液の有効性と安全性が確認された1)。IVCMスコアの下降傾向が認められたが、サンプルサイズの制限から統計的有意差には至らなかった。治療アドヒアランス中央値95.85%と良好な結果であった。
介護者のQoLと心理社会的支援
Section titled “介護者のQoLと心理社会的支援”シスチン症はその治療の複雑さから、患者家族の精神的負担も大きい。
González et al.（2024）の研究では、小児腎症型シスチン症患者（平均12.6±4.2歳、9名）の介護者において、66.7%（6/9名）が不安または抑うつを抱え、44.4%（4/9名）が重度の介護負担を示した2)。SF-36 QoLスコアは40〜85（中〜低）で、特に「健康全般」「健康の経時変化」の項目が低スコアを記録した。不安・抑うつのない介護者はQoLが有意に良好であった（p=0.02）。
心理社会的支援への介入が治療アドヒアランス向上に寄与する可能性が示唆されており、多職種連携によるシスチン症クリニックの設置が有効と考えられている。
- 3C分類システム（2025年）：Crystal-Complication-Compliance分類による眼シスチン症の標準化された病期分類が普及することで、治療方針の均質化が期待される。
- 新製剤の開発：より安定した製剤やゲル状局所治療薬の開発が進行中である。
- 遺伝子治療：将来的な治療法として研究が進められている。
- 新生児スクリーニング：早期発見・早期治療開始のための検討が続いている。
Q シスチン症の患者家族にはどのような支援が必要ですか？
A
介護者の66.7%が不安または抑うつを抱えているとの報告があり2)、心理社会的支援が重要である。即放型システアミンの夜間投与による慢性的な睡眠不足も介護者の負担を増大させる。心理カウンセリングや多職種連携クリニックへのアクセスが、治療アドヒアランスの向上にも寄与すると考えられている。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
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González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.