ステージ1-2（炎症・変性期）
ステージ1：前房および後房の軽度の細胞浸潤。網膜電図では暗順応b波振幅の減衰を認める。
ステージ2：前後房の中等度の細胞浸潤、白内障（通常PSC）、網膜の色素変化・変性。網膜電図では暗順応b波の平坦化。
常染色体優性新生血管炎症性硝子体網膜症（ADNIV）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 常染色体優性新生血管炎症性硝子体網膜症（ADNIV）とは
Section titled “1. 常染色体優性新生血管炎症性硝子体網膜症（ADNIV）とは”常染色体優性新生血管炎症性硝子体網膜症（ADNIV：Autosomal Dominant Neovascular Inflammatory Vitreoretinopathy）は、数十年の経過を経てゆっくりと進行し、深刻な視力障害をきたす稀な眼炎症性疾患である。ICD-10ではH35.2（その他の増殖性網膜症）に分類され、OMIMコードは193235である。
疫学・遺伝的背景
Section titled “疫学・遺伝的背景”ADNIVは1990年に、6世代にわたる家系が類似の臨床的・病理学的所見を有することが発見されて初めて報告された。遺伝学的にADNIVと確認された家系は、これまでに独立して3家系報告されている。報告されているすべての家系は北欧系（northern European ancestry）であり、性別による偏りはない。小児においてADNIVを引き起こすデノボ変異の症例報告も存在する。
病因：CAPN5遺伝子変異
Section titled “病因：CAPN5遺伝子変異”最初に報告された家系（116名中34名が罹患）の染色体連鎖解析により、染色体11q13に局在するCAPN5遺伝子の機能不全が明らかになった。CAPN5は細胞内カルシウム活性化システインプロテアーゼであるカルパイン5をコードする。
2種類の異なるミスセンス変異が発見されており、いずれも酵素の触媒ドメイン（エキソン6）に位置する。
- アルギニン243番→ロイシン置換（arg243leu）
- ロイシン244番→プロリン置換（leu244pro）
その後、CAPN5遺伝子の追加の変異が3つ記述されており、2つは触媒ドメインに、1つは調節ドメインに影響を及ぼす。
Q ADNIVはどのくらい稀な疾患か？
A
現時点で遺伝学的に確認された家系は世界で3家系のみであり、きわめて稀な疾患である。ただし、診断されていない軽症例や不完全浸透例が存在する可能性がある。確定診断にはCAPN5遺伝子検査が必要であり、類似症状で精査を要する場合は専門施設への紹介が適切である。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”ADNIVの初期段階では症状が乏しい。主な症状は以下の通りである。
- 視力低下：初期は嚢胞状黄斑浮腫（CME）、白内障、または炎症・出血による硝子体混濁に起因する。28名の患者を対象とした研究では、視力（VA）が20/100（0.2）以上であったのは、41〜59歳でわずか43%、60歳以上ではわずか8%であった。
- 飛蚊症：硝子体炎症や硝子体出血による。
- 夜盲：網膜変性の進行に伴い出現。
- 霧視・視野欠損：進行期に顕著となる。
臨床所見：疾患ステージ分類
Section titled “臨床所見：疾患ステージ分類”ADNIVはそれぞれ約10年間続く5つの明確な時系列的ステージに分類されている。発症時期は10歳から30歳の間に分布する。
ステージ3-5（増殖・終末期）
ステージ3：PSCの進行、前嚢下白内障（ASC）の形成、虹彩癒着。網膜電図では暗順応a波振幅の減衰。
ステージ4：周辺虹彩前癒着（PAS）、隅角閉塞緑内障、新生血管緑内障、牽引性網膜剥離（TRD）、硝子体出血（VH）。ERGは記録不能。
ステージ5：光覚弁なし（NLP）、眼球癆。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”ADNIVはCAPN5遺伝子の機能獲得型（gain-of-function）変異によって引き起こされる。変異プロテアーゼは活性化のためのカルシウム閾値が低く、CAPN5の持続的な過剰活性化が生じ、アポトーシス、細胞移動、細胞内シグナル伝達などの複数の細胞内影響をもたらす。
免疫学的側面
Section titled “免疫学的側面”臨床病理学的研究は免疫介在性の要素を支持している。罹患眼の組織病理では、全身性の炎症性疾患の証拠がないまま、眼組織へのT細胞浸潤（CD4+およびCD8+細胞）が示されており、眼に限定された免疫プロセスが慢性的な眼内炎症に寄与している可能性が示唆されている。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”診断アプローチ
Section titled “診断アプローチ”ADNIVの診断は、眼科的検査所見、家族歴、および網膜電図による機能的異常に基づく。確定診断はCAPN5遺伝子の変異を示す遺伝子解析によって行われる。
病歴と家族歴
Section titled “病歴と家族歴”ほぼすべての患者に罹患した第一度近親者がいるため、患者の家族歴を詳細に評価することが診断に不可欠である。ADNIV患者は特徴的に40代以降に視力低下を呈するが、それ以前のステージの微妙な兆候が見逃されていた可能性がある。
最も若い有症状患者として、16歳での周辺部新生血管からの硝子体出血（VH）が報告されている。あるコホートでは、14歳未満の子供9名が検査されたが、症状や網膜電図の変化を認めた者はいなかった。
網膜電図（ERG）
Section titled “網膜電図（ERG）”網膜電図所見は、臨床所見と同様に疾患のステージによって異なる。
- 最初期の信頼できる所見：暗順応b波の選択的消失（光受容体から双極細胞への信号伝達の機能不全を反映）
- 進行期：暗順応a波の顕著な減少（外網状層内の光受容体の進行的機能不全）
- 末期：網膜電図記録不能
適切な臨床的背景があれば、診断に臨床検査は必須ではない。主に家族歴がない場合や遺伝子検査の結果が得られない場合に、他の病因を除外するために使用する。
- 全血算（CBC）、赤血球沈降速度（ESR）、CRP
- ツベルクリン反応/IGRA（結核排除）
- 梅毒血清反応（RPR）
- アンジオテンシン変換酵素（ACE）評価（サルコイドーシス排除）
- 前房水ウイルス検査・インターロイキン測定（必要に応じて）
鑑別診断は疾患のステージによって異なる。
- ステージ1：ぶどう膜炎のすべての感染性・炎症性・特発性の原因
- ステージ2：網膜色素変性症（周辺部色素沈着の外観が類似）
- ステージ3：増殖糖尿病網膜症など新生血管・嚢胞様黄斑浮腫を引き起こす病因
- ADVIRC（常染色体優性硝子体網膜脈絡膜症）：後部網膜に白色点状混濁、網膜電図正常、進行最小限
- FEVR（家族性滲出性硝子体網膜症）：硝子体細胞・網膜電図異常なし
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”治療の基本原則
Section titled “治療の基本原則”ADNIVの治療は困難であり、観察される特定の徴候に合わせて個別化する。最善の努力にもかかわらず疾患は容赦なく進行し、通常は最終的に眼球癆に至る。
初期段階では炎症と嚢胞様黄斑浮腫のコントロールに重点を置き、局所・眼周囲・眼内への副腎皮質ステロイド投与が行われる。ADNIV患者の大部分は、最終的に従来のステロイドベースの免疫抑制に抵抗性となる。
フルオシノロンアセトニド（FA）インプラント：Retisert（Bausch & Lomb社）が成功裏に使用されており、通常は疾患の第4ステージで導入されるが、第2・第3ステージでの成功例も報告されている。9眼のレビューでは炎症の完全消失、新生血管の退縮、嚢胞様黄斑浮腫の改善が示された。ただし、視力低下を防ぐことはできず、3/7眼でIOP下降のための外科的介入が必要となった。
抗VEGF療法：抗VEGF製剤の硝子体内投与が嚢胞様黄斑浮腫治療に用いられているが、有効性は限定的である。
レーザー光凝固術：周辺部新生血管の治療に使用されるが、新生血管の安定化に関しては混合した結果となっている。
眼圧上昇はADNIVの一般的な晩期所見であり、通常はステロイド反応・瞳孔ブロック・線維化による二次的な隅角閉塞・ぶどう膜炎性緑内障に続発する。二次性緑内障を有するADNIV患者5名（9眼）の研究では、FAインプラント留置後であっても5眼でアーメド緑内障バルブ（Ahmed glaucoma valve）手術が必要であった。
- 硝子体手術（PPV）：TRD発症時。最初に報告された28名のうち6名（7眼）がTRD修復のためPPVを受け、5眼で視力改善が認められた。
- 白内障手術：早期の白内障発症はADNIVの特徴。60歳以上のすべての患者が両眼の白内障手術を受けたか、成熟白内障を有していた。最初のコホートにおける白内障手術の平均年齢は54歳。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”CAPN5変異の機能獲得機序
Section titled “CAPN5変異の機能獲得機序”他の常染色体優性遺伝形式の疾患と同様に、CAPN5遺伝子の変異はプロテアーゼの機能獲得（gain-of-function）を引き起こす。カルシウム活性化閾値の低下によりCAPN5が持続的に過剰活性化され、以下の細胞内影響をもたらす。
- アポトーシスの促進
- 細胞移動の異常
- 細胞内シグナル伝達の障害
ADNIVのマウスモデルにおける異常な遺伝子調節解析から、CAPN5の過剰活性化は外網状層における異常なシナプス機能に関連していることが判明している。興味深いことに、マウスにおいてCAPN5遺伝子をノックアウトしても病理は発生しない。
免疫病理学的機序
Section titled “免疫病理学的機序”罹患眼の組織病理では、全身性の炎症性疾患や一貫した循環抗網膜抗体の証拠がないまま、眼組織へのT細胞浸潤（CD4+およびCD8+細胞）が示されている。眼に限定された免疫プロセスが慢性的な眼内炎症およびその後の増殖性合併症に寄与している可能性が示唆されている。
表現型多様性の機序
Section titled “表現型多様性の機序”最近、調節ドメインの変異が発見されたが、これはより軽度の臨床症状をもたらした。ADNIVの表現型を生成するために活性化される特定のダウンストリームシグナル伝達経路は、現在は十分に理解されておらず、さらなる調査が必要である。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”遺伝子治療・CAPN5標的療法
Section titled “遺伝子治療・CAPN5標的療法”ADNIVは機能獲得型のCAPN5変異によって生じるため、治療戦略は最終的に変異アレル（対立遺伝子）の抑制または編集が必要になる可能性がある。
- アレル特異的RNA抑制アプローチ：変異アレルのみをノックダウンする干渉RNA
- スプライソソーム介在性RNAトランススプライシング
- CAPN5活性の標的阻害：現時点でヒトの臨床データは限られており、標的療法が線維化・牽引期をどの程度修飾できるかは不明
カルパイン阻害剤
Section titled “カルパイン阻害剤”非特異的なカルパイン阻害剤（SJA6017）が開発されており、低酸素性網膜疾患において網膜損傷を軽減することが示されているが、ADNIV患者での使用は研究されていない。内因性カルパイン阻害因子であるカルパスタチンはCAPN5に結合しないため、SJA6017への結合も不良と予測される。
補充遺伝子治療との比較
Section titled “補充遺伝子治療との比較”補充遺伝子治療は機能喪失型の劣性網膜疾患において試験的に成功しているが、優性機能獲得型変異には異なるアプローチが必要である。網膜色素変性症における機能獲得型変異を修復する試みが成功すれば、ADNIV患者における抑制療法の道が開かれる可能性がある。
Q ADNIVの予後はどの程度深刻か？
A
未治療または治療不十分なADNIVの予後は極めて不良である。60歳以上の患者のうち35%が光覚弁なし（NLP）であり、さらに30%が視力20/800（0.025）以下となることが判明している。積極的な治療を行っても疾患の進行を完全に阻止することはできないが、治療により症状の進行を遅らせ、視機能をある程度維持できる可能性がある。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tang PH, Kinnick TR, Folk JC, et al. Progression of scotopic single-flash electroretinography in the stages of CAPN5 vitreoretinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2021;15:473-478.