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ルミック ルミック：眼科医による眼科辞典
網膜・硝子体

アッシャー症候群

ひとめでわかるポイント

Section titled “ひとめでわかるポイント”

1. アッシャー症候群とは

Section titled “1. アッシャー症候群とは”

アッシャー症候群（Usher syndrome; USH）は、進行性の視力障害と感音難聴（sensorineural hearing loss; SNHL）を特徴とする希少な遺伝性疾患である。一部では前庭機能障害も伴う。1858年にフォン・グレーフェ（Albrecht von Graefe）が初めて報告し、スコットランドの眼科医チャールズ・アッシャー（Charles Usher）がその遺伝性を明らかにした1)。

日本ではRPとは別に、国が定める指定難病（難病法110疾病）の一つに認定されている。日本における有病率は人口10万人あたり約6.7人であり、世界的な推定有病率である4〜17人/10万人の範囲内に収まる1)。

USHは遺伝性の難聴・視覚障害を合わせ持つ症例の50%超を占め、先天性難聴の3〜6%に関与する1)。米国では約23,000人に1人の発生率と推定される。

USHは常染色体劣性遺伝形式をとり、近親婚が多い集団ほど発生率が高まる2)。現在、13の原因遺伝子と16の遺伝子座が同定されている。

臨床的に3つの主要サブタイプに分類され、さらに最近USH4が提唱されている1)。

型難聴の特徴前庭機能RPの発症時期
USH1先天性・高度〜重度消失10歳前後
USH2先天性・軽度〜高度正常思春期以降
USH3進行性様々様々
Q アッシャー症候群は日本での指定難病か？
A

アッシャー症候群は、国が定める指定難病（難病法110疾病）の一つに認定されている。RPとは独立した疾患概念として指定されており、医療費助成の対象となる。

2. 主な症状と臨床所見

Section titled “2. 主な症状と臨床所見”

自覚症状

Section titled “自覚症状”

アッシャー症候群では難聴・視力低下・平衡障害が三主徴となる。症状の発症時期と重症度はサブタイプによって大きく異なる。

難聴に関する症状

  • USH1：出生時より高度〜重度の両側性SNHLを示す。補聴器の効果が限定的で言語発達が著しく障害される。
  • USH2：先天性だが軽度〜高度のSNHL。低音域は比較的保たれ、高音域に著明な難聴を示す「傾斜型聴力図」を呈する1)。時間とともに悪化しない例が多い。
  • USH3：言語習得後に進行性のSNHLが発症し、最終的に高度難聴となる1)。

視覚に関する症状

  • 夜盲（nyctalopia）：暗所での視力低下。杆体機能の低下を反映し、RPの初期症状として出現する。
  • 視野狭窄：周辺から中心に向けて徐々に進行する。トンネル視（視野が管状に狭窄した状態）に至ることがある。
  • 視力低下：病期の進行に伴い中心視力も低下する。

平衡障害に関する症状

  • USH1：前庭機能消失により歩行開始が遅れ（18ヶ月まで歩けないことが多い）、平衡感覚が著しく障害される1)。
  • USH2：前庭機能は正常。
  • USH3：患者の約50%に前庭機能障害が生じる1)。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

RPによる眼底所見が中心となる。

眼底所見

網膜血管の狭細化：動脈が著明に細くなる。

骨小体状色素沈着：中間周辺部網膜に骨小体状（bone spicule）の色素沈着を認める。網膜色素上皮細胞が神経網膜に移動した結果である。

蒼白な視神経乳頭：視神経の萎縮を示す蝋状の淡い乳頭色（waxy pallor）。

嚢胞状黄斑浮腫（CME）：全症例の8〜60%に発生し、視力低下の重要な原因となる。

電気生理・画像

網膜電図（網膜電図）：杆体応答の振幅低下が先行し、続いて錐体応答も低下する。RPの機能的診断に必須。

眼底自発蛍光（FAF）：斑状の低蛍光領域がRPE萎縮を反映する。

視野検査：中間周辺部の視野欠損から始まり、求心性に進行する。ゴールドマン視野計では「輪状暗点」が特徴的。

OCT：黄斑浮腫の評価、視細胞層の菲薄化の確認に有用。

アッシャー症候群の保因者が網膜色素変性症sin pigmento（色素沈着を伴わない）として発症する場合もある。USH1C遺伝子の保因者で骨小体状色素沈着を欠く、視力0.1程度まで低下した症例が報告されており、アッシャー保因者においてもRP類似の表現型が生じうることを示している2)。

アッシャー症候群にフックス虹彩異色性ぶどう膜炎（FHU）や先天性虹彩外反（ectropion uvea）が稀に合併する場合がある。RP患者のうちS抗原（retinal S-antigen）に反応する割合はUSH患者では約80%と高く、USHとFHUの関連が示唆されている5)。

また、MYO7A関連USHに両眼性の血管増殖性網膜腫瘍（vasoproliferative tumor; VPT）が生じた症例が報告されている。13歳女性でOS（左眼）に壊滅的なVPTと血管新生緑内障が生じ、その約3年後にOD（右眼）にも無症状のVPTが発見された3)。RPを持つ患者の視力低下をRPのみに帰因せず、VPTなどの合併症を積極的に検索することが重要である3)。

Q 嚢胞状黄斑浮腫（CME）はすべてのUSH患者に起きるか？
A

嚢胞様黄斑浮腫はUSHの8〜60%に生じるとされ、全例には発症しない。嚢胞様黄斑浮腫は視力低下の重要な原因であり、定期的なOCT検査による早期発見が推奨される。詳細は「標準的な治療法」の項を参照。

3. 原因とリスク要因

Section titled “3. 原因とリスク要因”

アッシャー症候群は常染色体劣性遺伝形式をとる遺伝性疾患であり、環境的リスク要因はない。両親が保因者である場合、子に発症する確率は25%である。

原因遺伝子

Section titled “原因遺伝子”

現在、13の原因遺伝子が同定されている。

USH1関連遺伝子（6種）：MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、USH1G（SANS）、CIB2

MYO7Aの変異がUSH1の約50%を占め、最も頻度が高い1)。USH1C変異はハーモニン（harmonin）タンパク質をコードし、蝸牛有毛細胞の機械受容に不可欠である2)。CDH23変異はUSH1を引き起こすとともに、統合失調症様症状や双極性障害との関連が報告されている4)。USH1G変異（SANS蛋白）はUSH1の0〜4%を占め稀だが、重篤な表現型を示す場合がある6)。

USH2関連遺伝子（3種）：USH2A（usherin）、ADGRV1（GPR98）、WHRN（whirlin）

USH2Aが最も頻度が高く、USH2の主要な原因遺伝子である1)。最多の病原性変異はc.2299delGで、特にヨーロッパ系集団で多い1)。USH2A変異は非症候性RPの原因となることもあり、この場合は聴覚構造を保ちつつ網膜変性のみを引き起こす部分機能維持型の変異が多い1)。

USH3関連遺伝子（2種）：CLRN1（clarin-1）、HARS1

USH3は全症例の2〜4%を占め最も稀であり、アシュケナージ系ユダヤ人やフィンランド人に多い（創始者効果）1)。

USH4（非典型型）：ARSG（arylsulfatase G）遺伝子変異により40歳頃より難聴と視覚障害が発症する。網膜変化は黄斑周囲のリング状萎縮が特徴的で、他のUSHサブタイプとは異なる1,7)。

Q USH2A変異があれば必ずUSH2になるか？
A

必ずしもそうではない。USH2A変異の一部（特に部分機能を保つミスセンス変異）は非症候性RPを引き起こし、難聴を伴わない場合がある。一方、機能喪失型変異（トランケーション、重篤なスプライス変異）はUSH2の典型的な聴覚・視覚両方の表現型と関連する1)。

4. 診断と検査方法

Section titled “4. 診断と検査方法”

アッシャー症候群の確定診断には複数の専門科による統合的評価が必要である。

臨床診断の基準

Section titled “臨床診断の基準”

診断基準は遺伝子所見、症状の重症度、進行パターン、発症年齢、前庭障害の有無に基づく1)。近年、前庭表現型の差によるサブタイプ鑑別の信頼性に疑問が呈されており、遺伝子検査による確定が重要視される1)。

必要な検査

Section titled “必要な検査”

眼科的検査

  • 眼底検査：骨小体状色素沈着・乳頭蒼白・血管狭細化を確認する。
  • 網膜電図（網膜電図）：杆体・錐体応答を評価する。RPの機能的診断に不可欠。
  • 眼底自発蛍光（FAF）：斑状の低蛍光域がRPE萎縮を示す。
  • 視野検査：ゴールドマン視野計またはハンフリー視野計で求心性視野狭窄を評価する。
  • OCT：嚢胞状黄斑浮腫・視細胞層の厚みを評価する。

聴覚・前庭検査

  • 純音聴力検査：聴力損失の程度・性質・パターンを評価する。
  • ABR（聴性脳幹反応）：乳幼児でも実施可能な他覚的聴力検査。
  • 前庭機能検査：回転椅子検査・温度刺激検査によりUSH1とUSH2の鑑別に寄与する。

遺伝学的検査

遺伝子検査は最も確定的な診断ツールである2)。次世代シーケンシング（NGS）を用いた14遺伝子以上のパネル検査が推奨される6)。

遺伝子検査を用いた確定診断の重要性を示す症例として、先天性難聴・視力低下・平衡障害をもつ患者がUSHと臨床的に疑われたが、エクソーム解析によりUSHでない別の疾患（Alstrom症候群や TUBB4B変異など）と確定された例が複数報告されている8)。遺伝性難聴と視覚障害が重なる場合、ALMS1、TUBB4B、CEP78、ABHD12、PRPS1などUSH以外の遺伝子も鑑別に挙げる必要がある8)。

鑑別診断

Section titled “鑑別診断”
  • 非症候性難聴：RPを伴わない。
  • バルデー・ビードル症候群：肥満・多指症・精神発達遅滞を伴う線毛病。
  • アルポート症候群：腎炎・眼所見（前部水晶体円錐）を伴う。
  • Alstrom症候群：心筋症・肥満・糖尿病を伴う。
  • コケイン症候群：早老症・小頭症を伴う。
  • レフサム病：フィタン酸蓄積による末梢神経障害を伴う。
  • 風疹網膜症・梅毒性網膜症：感染後の続発性変化。

5. 標準的な治療法

Section titled “5. 標準的な治療法”

現時点でアッシャー症候群の根治療法は存在しない。管理の目標は残存感覚機能の最大化とQOL向上にある。

聴覚症状の管理

Section titled “聴覚症状の管理”
  • 人工内耳（cochlear implant）：すべてのサブタイプで真剣に検討すべき治療選択肢である。USH1では難聴が重度なため補聴器の効果は限定的だが、人工内耳が言語発達に大きく寄与する。USH2・USH3では補聴器が効果的な場合も多い。
  • 補聴器：USH2・USH3の軽〜中等度難聴例では有効。

USH2A変異を持つ4歳女児で人工内耳術後に聴力が回復し言語・コミュニケーション能力が改善した症例が報告されており、先天性難聴には可能な限り早期（2歳前）の介入が推奨される9)。

視覚症状の管理

Section titled “視覚症状の管理”
  • 屈折矯正：現状で得られる最良矯正視力を引き出す。
  • 白内障治療：白内障を合併した場合は手術を検討する。
  • 嚢胞状黄斑浮腫（CME）のモニタリングと治療：定期的OCT検査により早期発見する。炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド内服・ドルゾラミド点眼）が試みられる場合がある。ARSG関連非典型USHでは黄斑浮腫がステロイド投与に一定の反応を示した症例が報告されている7)。
  • ロービジョンケア：早期紹介が重要。拡大鏡・遮光眼鏡・白杖・視覚補助具などの活用。

前庭症状・平衡障害の管理

Section titled “前庭症状・平衡障害の管理”

視野狭窄（トンネル視）や夜盲を伴うRPと前庭機能障害の組み合わせは、不慮の事故リスクを大幅に高める。体性感覚を代償として活用する適切な監督下でのスポーツ活動が推奨される。視野狭窄が進行した際の転倒防止対策が重要である。

遺伝カウンセリングと多職種連携

Section titled “遺伝カウンセリングと多職種連携”
  • 診断時に臨床遺伝専門医によるカウンセリングを実施する。
  • 心理的支援：USH患者の4〜23%に精神症状（うつ・不安・統合失調症様症状）が併存するとされ、継続的なメンタルヘルス評価が重要である4)。CDH23変異を持つUSH1患者で突然の行動変容・攻撃性・精神症状が出現した症例が報告されている4)。
Q 人工内耳はUSHのすべての型に有効か？
A

人工内耳はすべての型で検討に値する。USH1では補聴器の効果が限定的なため人工内耳が特に重要となる。USH2・USH3では補聴器が機能する場合も多いが、人工内耳も選択肢となる。早期介入（2歳前）が言語発達に大きく寄与する9)。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”

アッシャー症候群は「一次線毛機能不全（ciliopathy）」として位置づけられており、内耳および網膜の感覚細胞に共通するタンパク質複合体の機能障害が病態の基盤にある1)。

内耳における障害

Section titled “内耳における障害”

蝸牛有毛細胞の不動毛束（stereocilia bundles）は、その構造的完全性を維持するためにアッシャータンパク質ネットワークに依存している。USH遺伝子変異は以下の2つの主要な内耳メカニズムを障害する。

  1. 不動毛束の形成・安定性の破壊：難聴と前庭機能障害を引き起こす。
  2. 有毛細胞から聴神経への神経伝達の障害：進行性の聴力低下を悪化させる。

USH1とUSH2は異なるタンパク質複合体を形成する。USH2複合体（Usherin–ADGRV1–Whirlin）は不動毛ankle linksの安定化に必要で、その破壊が機械受容トランスダクションを障害する1)。

網膜における障害

Section titled “網膜における障害”

視細胞の内節と外節の接合部には**周毛様体膜複合体（periciliary membrane complex; PMC）**が存在し、外節への輸送を制御する拡散障壁として機能する。

  • USH1遺伝子産物（MYO7A・ハーモニン・CDH23・PCDH15・SANSなど）：PMCの組織化と機能を破壊し、進行性の網膜変性を引き起こす。
  • USH2遺伝子産物（Usherin・ADGRV1・Whirlin）：PMCの構造的完全性と安定性を損ない、網膜機能障害に寄与する1)。
  • MYO7A変異：網膜色素上皮（RPE）内でのメラノソームや視物質の輸送欠損を引き起こし、視物質再生が障害されて視細胞死が加速する。

USH2A遺伝子は約800 kbの広範な領域にわたり72のエクソンを含む。コードされるUsherinタンパク質は多ドメイン膜貫通タンパク質（ラミニンEGFモチーフ・フィブロネクチンIII型リピート・ペンタキシンドメインを含む）であり、蝸牛と網膜の両方で機能する1)。その変異はスペクトルが広く、トランケーション変異ではUSH2の完全表現型、ミスセンス変異では非症候性RPのみを呈する場合がある1)。

アッシャータンパク質複合体は、線毛機能に不可欠な多タンパク質アセンブリとしてBBSomeと類似した位置づけにあり、その破壊が症候群性感覚変性をきたす1)。

USH1G/SANSの役割

Section titled “USH1G/SANSの役割”

USH1G遺伝子は17q24-25座位にあり、SANSタンパク質（ankyrin repeatsとSAMドメインをもつ足場タンパク質）をコードする6)。SANSは蝸牛有毛細胞・前庭器官・網膜・小脳・精巣に発現し、USH1Cタンパク質（ハーモニン）と協調してUSH1複合体を形成する。USH1G変異は稀（0〜4%）だが、典型的なUSH1の重篤な表現型を示す6)。

MYO7AとCalreticulinの二重変異による拡張型心筋症

Section titled “MYO7AとCalreticulinの二重変異による拡張型心筋症”

MYO7A変異を持つUSH患者でCalreticulin（CALR）遺伝子変異が共存した場合、心筋細胞の接着障害とミトコンドリア機能不全を生じ、特異な拡張型心筋症が合併し得ることが報告されている10)。患者線維芽細胞ではATP産生能が約20〜30%低下し、ガラクトース負荷でさらに30%の追加低下が認められた10)。MYO7A変異による細胞骨格動態の障害は心筋でのミトコンドリア分布異常にも寄与する10)。

Q アッシャー症候群で精神症状が出現することはあるか？
A

はい、USH患者の4〜23%に精神症状（うつ・不安・統合失調症様症状など）の合併が報告されている4)。原因として①感覚喪失に伴う心理的ストレス、②神経学的異常（小脳・大脳萎縮など）、③USH関連遺伝子の多面発現（CDH23変異と統合失調症の関連など）の3つの仮説が提唱されている4)。継続的なメンタルヘルス評価が重要である。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”

遺伝子治療

Section titled “遺伝子治療”

MYO7A（USH1B）に対するAAV遺伝子治療（AGTC-501/AAVC-081）：MYO7A遺伝子を搭載したAAVベクターによる第1/2相試験が進行中である。MYO7Aのコーディング配列は約6.7 kbと標準的なAAVのパッキング容量を超えるため、分割デュアルベクター戦略や大型容量レンチウイルスベクターが開発されている1)。

RNA療法

Section titled “RNA療法”

アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）療法：USH2Aのエクソン13の深部イントロン変異（c.7595-2144A>G）を対象とした ASO製剤が開発されている。これはUSH2Aに最も多い病原性変異の一つに対する標的療法である1)。

薬物療法

Section titled “薬物療法”

N-アセチルシステイン（NAC）：経口抗酸化剤として網膜変性の進行抑制効果が評価されている段階である。

BF844：USH3関連CLRN1変異を標的とした低分子化合物が前臨床研究段階にある1)。

今後の展望

Section titled “今後の展望”

遺伝子検査技術の進歩により、USH4などの非典型型を含む詳細な遺伝子型診断が可能になりつつある。遺伝子型に基づく分子標的療法の開発が急速に進んでおり、特に遺伝子治療は将来の治療として期待されている1)。早期遺伝子診断により、今後開発される遺伝子標的療法の適格者として識別できるという点で、現段階での正確な遺伝子診断の意義は大きい8)。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Morda D, et al. Classification and diagnosis of pediatric inherited retinal diseases. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405

  2. Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Robles Bocanegra A, et al. Retinitis pigmentosa sine pigmento in a carrier of Usher syndrome. Cureus. 2023;15(4):e37719. doi:10.7759/cureus.37719

  3. Pichi F, Rissotto F, Qadha KN, Smith SD, Khan AO. Bilateral vasoproliferative tumors in Usher syndrome. Case Rep Ophthalmol. 2025;16:261-266. doi:10.1159/000542415

  4. Tesolin P, Santin A, Morgan A, et al. Which came first? When Usher syndrome type 1 couples with neuropsychiatric disorders. Audiol Res. 2023;13:989-995. doi:10.3390/audiolres13060086

  5. Rezaei L, Ahmadyani R. A very rare association of Fuchs heterochromic uveitis and ectropion uvea in Usher syndrome. Adv Biomed Res. 2021;10:50. doi:10.4103/abr.abr_286_20

  6. Galvez N, Lopez G, Tamayo ML. Identificación de una variante en el gen USH1G en una familia con el síndrome de Usher. Biomédica. 2025;45:528-534. doi:10.7705/biomedica.7498

  7. Fowler N, El-Rashedy M, Chishti E, Vander Kooi CW, Maldonado R. Multimodal imaging and genetic findings in a case of ARSG-related atypical Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2021;42(3):338-343. doi:10.1080/13816810.2021.1891552

  8. Medina G, Perry J, Oza A, Kenna M. Hiding in plain sight: genetic deaf-blindness is not always Usher syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7:a006088. doi:10.1101/mcs.a006088

  9. Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1779. doi:10.1002/mgg3.1779

  10. Frustaci A, De Luca A, Galea N, et al. Novel dilated cardiomyopathy associated to Calreticulin and Myo7A gene mutation in Usher syndrome. ESC Heart Failure. 2021;8:2310-2315. doi:10.1002/ehf2.13260

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