網膜白濁
黄斑部白濁：中心窩を除く黄斑部に出現する。境界不明瞭で広範囲に分布する。
周辺部白濁：周辺部にのみ発生する例もある。散瞳下の倒像鏡検査が診断に重要。
蛍光眼底造影所見：白濁部は無灌流領域に一致する。
マラリア網膜症
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. マラリア網膜症とは
Section titled “1. マラリア網膜症とは”マラリア網膜症（malarial retinopathy）は、マラリア感染（主に熱帯熱マラリア原虫 Plasmodium falciparum）に伴い網膜に生じる特徴的な変化の総称である。1993年にマラウイの小児で初めて報告された。
脳マラリア（cerebral malaria）は、マラリア感染患者における覚醒不能な昏睡と定義される重篤な合併症である。脳マラリアやその他の重症マラリア患者に高頻度で認められる。
2023年のWHO世界マラリア報告書によれば、全世界で2億4900万例のマラリア症例が報告されており、推定死亡率は10万人あたり14.3人である1)。患者の大部分はサハラ以南のアフリカおよび東南アジアに集中している1)。
熱帯熱マラリア原虫による重症感染症で最も多いが、三日熱マラリア原虫（Plasmodium vivax）感染でもいくつかの特徴が報告されている。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”脳マラリアに伴う場合、患者は昏睡状態にあるため自覚症状の訴えは困難である。意識回復後に以下の症状が認められることがある。
- 霧視（両眼性）：持続的な視界の曇り。意識回復直後から訴えられる1)
- 傍中心暗点：黄斑部の微小循環障害による視野欠損
- 皮質盲：重症マラリアの神経学的合併症として発症することがある
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”眼底所見は通常両眼対称性である。特徴的な4つの所見を以下に示す。
血管変色
オレンジ〜白色変色：網膜血管（特に周辺部）がオレンジ色または白色に変色する。
トラムライン様変色：太い血管では二重輪郭として認められる。
小児集団：現在までこの所見は小児でのみ報告されている。
網膜出血
乳頭浮腫
視神経乳頭浮腫：脳マラリアを含む様々な昏睡で認められる。
予後不良の指標：脳マラリア患者における存在は死亡率上昇と関連する1)。
その他、眼振・眼球浮遊運動・嚢胞状黄斑浮腫が認められることがある。
綿花状白斑も一部のマラリア患者で出現するが、マラリア網膜症に典型的な白濁とは異なり、より鮮明で限局的な分布を示す1)。
Q マラリア網膜症は両眼に出現するのか？
A
眼底所見は通常両眼対称性に認められる。片眼のみに所見が出現することは稀であり、両眼の散瞳下眼底検査が診断に重要である。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”マラリア網膜症の原因は、網膜微小血管系における感染赤血球の集積（sequestration）である。熱帯熱マラリア原虫が最も一般的な原因であり、赤血球内で増殖した原虫が赤血球膜の物性を変化させ、血管内皮に接着することで微小循環障害を引き起こす。
マラリア網膜症のリスク要因は以下の通りである。
- 熱帯熱マラリア原虫への感染：最大のリスク因子。特に重症マラリア・脳マラリア
- 小児（特に5歳未満）：サハラ以南のアフリカにおける主要な罹患群
- マラリア流行地域への渡航：適切な予防内服を行わない渡航者にリスクがある1)
- 脾摘の既往：脾臓による感染赤血球除去機能が喪失するため重症化しやすい1)
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”脳マラリアの診断において網膜所見は極めて重要である。散瞳下の倒像鏡検査により、臨床所見の項で述べた4つの特徴的所見を確認する。
寄生虫血症を伴う昏睡状態の小児においてマラリア網膜症を検出した場合、脳マラリアの診断に対する陽性的中率は95%、陰性的中率は90%である。一方、散瞳眼底検査を行わずにWHO基準のみで臨床診断した場合の陽性的中率は77%にとどまる。
資源の乏しい地域では誤診が問題となる。マラウイでの前向き解剖研究では、脳マラリアと診断された死亡小児の23%に脳マラリアの組織病理学的特徴がなかった。
光干渉断層計（OCT）
Section titled “光干渉断層計（OCT）”OCTはマラリア網膜症の診断に有用な情報を提供する。
- 高反射性の毛細血管・血管：マラリア網膜症に罹患した眼の90〜93%で認められる。ヘモゾイン（マラリア代謝副産物）を含む感染赤血球の内皮集積を反映すると推測される
- 治療反応の評価：この高反射性は抗マラリア治療開始後48時間以内に消失する
| OCT所見 | 意義 |
|---|---|
| 内網膜の高反射性焦点 | 感染赤血球の毛細血管内集積 |
| 網膜神経線維層の高反射 | 軸索梗塞 |
| 中心窩温存の高反射帯 | 神経網膜内層の虚血変化 |
Wilsonらのシステマティックレビューでは上記3つの特異的OCTバイオマーカーが報告されている1)。
OCT-angiography（OCT-A）
Section titled “OCT-angiography（OCT-A）”深部毛細血管叢における血流欠損を検出できる1)。中心窩周囲の深部毛細血管叢で血流消失領域（flow void）が観察され、黄斑部の虚血範囲を定量的に評価する手段となる。
以下の疾患との鑑別が必要である。
- 網膜震盪症：外傷歴あり。血管変色を伴わない
- プルチャー網膜症：胸部外傷・膵炎に続発。血管変色なし
- 網膜静脈閉塞症：片眼性が多い。血管変色を伴わない
- 乳幼児揺さぶられ症候群：外傷性。血管のオレンジ〜白色変色はみられない
網膜血管のオレンジ〜白色変色はマラリア網膜症に特徴的であり、鑑別上重要な所見である。
Q なぜ眼底検査が脳マラリアの診断に重要なのか？
A
マラリア流行地域では検査・画像診断が利用できないことが多い。末梢血中の寄生虫血症は偶発的所見の可能性がある。マラリア網膜症の検出は脳マラリアに対して陽性的中率95%と高い診断精度を示し、限られた資源で診断精度を向上させる手段となる。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”抗マラリア療法
Section titled “抗マラリア療法”マラリア網膜症に対する特異的治療法は存在しない。治療の基本は、現地の薬剤感受性・耐性パターンに基づいた全身的抗マラリア療法である。
Bezzinaら（2024）が報告した41歳男性の症例では、西アフリカへの渡航後に抗マラリア予防薬を内服せず脳マラリアを発症し、アルテスネート（artesunate）・セフトリアキソン・デキサメタゾン・アシクロビルによる治療が行われた1)。集中治療室での1週間の治療後に抜管され、意識を回復した。
網膜症に対する管理
Section titled “網膜症に対する管理”網膜症自体に対する治療法は報告されていない。保存的管理と経過観察が行われる1)。
脳マラリアの小児の大部分は48時間以内に意識を回復するが、約10%に持続的な神経学的欠損が生じ、約20%が死亡する。
網膜症の重症度は昏睡の持続期間および死亡リスクと相関する。視神経乳頭浮腫と周辺部網膜白濁の存在が最も高い相対リスクをもたらす。
- 網膜症陽性の脳マラリア（RP CM）：言語発達遅延、てんかん、行動障害のリスクが上昇
- 網膜所見の消退：重症マラリア生存小児では1〜4週間以内に消失する
- 長期視覚障害：小児では網膜変化に起因する長期的視覚障害は報告されていない
成人では合併症のないマラリアでも軽度の網膜症が認められることがあるが、より重度の網膜症はより重篤な全身疾患と関連する。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”マラリア網膜症の病態は、網膜および脳の微小血管系における感染赤血球の集積（sequestration）に基づく。病態生理は以下の3つの主要因子から構成される1)。
- 赤血球侵入と膜硬化：マラリア原虫が赤血球に侵入し、膜の剛性を増加させる。これにより微小血管腔内での集積が促進される
- 接着分子の発現亢進：Ring surface proteinや熱帯熱マラリア原虫赤血球膜タンパク質1（PfEMP1）の発現増加により、感染赤血球が血管内皮に強固に接着する。グループA PfEMP1の発現は脳マラリアの重症度と相関する
- マラリア毒素の放出：グリコホスホイノシトール（glycophosphoinositol）が単球を活性化し、炎症性メディエーターが誘導される1)
これらの結果、組織灌流が低下し、虚血と臓器障害が引き起こされる。
分子レベルの機序
Section titled “分子レベルの機序”- アンジオポエチン-Tie-2経路：内皮細胞機能と血管の完全性を調節する経路である。この調節不全は小児脳マラリアにおける網膜症および死亡率の両方に関連する
- ヒスチジン豊富タンパク質2（HRP2）：マラリア寄生虫タンパク質であり、血清レベルがマラリア網膜症患者で上昇する
- VEGFR1とアクアポリン4：免疫組織化学的解析により、マラリア網膜症の網膜組織でVEGFR1およびアクアポリン4の発現亢進が確認されている。脳組織と同様の変化であり、網膜と脳の病態が共通することを示唆する1)
血液網膜関門と微小血管系
Section titled “血液網膜関門と微小血管系”網膜は体内で最もペリサイト密度が高い組織であり、ペリサイトは微小血管の安定化・血流調節・血管新生制御に関与する2)。アストロサイトは栄養因子・抗酸化物質・炎症性サイトカインを放出してタイトジャンクションの完全性を調節し、ミュラー細胞は全網膜層にわたり足突起を介して血管を取り囲み、グリオトランスミッターの放出を通じて内皮細胞透過性を調節する2)。
マウスモデルでの研究では、マラリア寄生虫が血液網膜関門を通過し、おそらくミュラー膠細胞を介して神経網膜に浸潤することが発見されている。
網膜白濁の機序
Section titled “網膜白濁の機序”脳マラリア患者ではフィブリンと血小板からなる血栓が形成される。網膜微小血管の血栓症が虚血と低酸素症を誘発し、細胞内浮腫と網膜の透明性喪失を招く。
血管変色の機序
Section titled “血管変色の機序”網膜毛細血管や周辺部網膜血管の分岐点に集積する感染赤血球においてヘモグロビンレベルが激減していることが原因と考えられる。
Q マラリア網膜症と脳マラリアの病態は共通しているのか？
A
死後の免疫組織化学的解析により、網膜組織と脳組織でVEGFR1およびアクアポリン4の発現亢進が同様に認められている1)。網膜と脳は共通の微小血管病態を有すると考えられている。これがマラリア網膜症による脳マラリア診断の根拠でもある。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”OCT-Aによる新たな画像バイオマーカー
Section titled “OCT-Aによる新たな画像バイオマーカー”Bezzinaら（2024）は、脳マラリアに伴うマラリア網膜症の41歳男性症例で、OCTにて外網状層（OPL）および外顆粒層（ONL）レベルのパッチ状高反射性変化を、OCT-Aにて深部毛細血管叢の血流欠損を検出し、II型急性黄斑部神経網膜症（AMN）の合併を報告した1)。マラリア網膜症における単独のII型AMN報告は本症例が初めてである。
深部毛細血管叢は解剖学的に分水嶺領域にあたる。初期の虚血変化がOPL以深に限局してII型AMNとして出現し、内層の障害（表層・中間毛細血管叢の領域）はより高度な虚血を反映する可能性がある1)。この仮説が正しければ、AMNの病型が全身の虚血重症度の指標となりうる。
血清バイオマーカーの探索
Section titled “血清バイオマーカーの探索”マラリア流行地域では倒像鏡へのアクセスさえ困難である。血清バイオマーカーによる診断の研究が進められている。
- ICAM-1、vWF、Ang-2、sTie-2：内皮活性化マーカーの循環レベルがマラリア網膜症と関連することが報告されている
非眼科医による網膜スクリーニング
Section titled “非眼科医による網膜スクリーニング”網膜画像を撮影し、自動解析や遠隔の専門家レビューに供する手法の有用性が検討されている。眼底検査機器の提供とトレーニングの普及が課題である。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Bezzina AD, Spiteri Bailey J, Bertuello I. Type II acute macular neuroretinopathy secondary to malaria. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:1577127.
- O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.