クノーブロッホ症候群

ひとめでわかるポイント

1. クノーブロッホ症候群とは

クノーブロッホ症候群（Knobloch Syndrome; OMIM 267750）は、1971年にKnoblochとLayerによって初めて報告された稀な遺伝性疾患である。強度近視（high myopia）、硝子体網膜変性（vitreoretinal degeneration）、後頭骨欠損（occipital skull defects）を三徴候とし、表現型の多様性が高い。

原因遺伝子は第21染色体長腕（21q22.3）に位置するCOL18A1遺伝子で、常染色体劣性変異によってXVIII型コラーゲンの産生異常をきたす¹⁾。遺伝子変異が眼組織・神経組織の発達に広範な障害をもたらす。

疫学的には、最初の報告以来少なくとも48家系90例が報告されているが、特定の民族集団との相関はなく、多くの民族で散発的に確認されている。

Q クノーブロッホ症候群の遺伝形式と発症確率は？

常染色体劣性遺伝形式をとる。変異を1つだけ持つ両親（キャリア）は通常無症状であるが、その子どもが本症候群を発症するリスクは25%（4人に1人）となる。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

眼の異常はすべての患者に認められ、多くは1歳未満で発症する。

視力低下（霧視）：最も主要な主訴。出生早期から視機能障害が生じる。
眼振（nystagmus）：乳児期から認められることが多い。
眼位異常：斜視を呈する場合がある。
後頭部の異常：頭皮欠損から脳瘤（encephalocele）まで多岐にわたる。後頭骨欠損が認められない症例も存在する。

臨床所見

強度近視（通常10ジオプトリー以上）と硝子体網膜変性が主要所見である。

眼底所見

脈絡網膜萎縮：顕著な脈絡膜血管の透見を伴う広範・重度の脈絡網膜萎縮性変化。

黄斑異常：打ち抜き状（punched out）外観の黄斑萎縮性病変、黄斑低形成、黄斑偽コロボーマ。

その他：網膜血管狭細化、視神経乳頭蒼白、白色線維状の硝子体凝縮。

前眼部所見

虹彩異常：平滑な虹彩、虹彩陰窩（iris crypts）の欠如、虹彩透照欠損、散瞳不良。

水晶体異常：水晶体亜脱臼、後方核周囲水晶体混濁（白内障）、瞳孔膜遺残。

その他：帯状角膜変性、緑内障、色素散布症候群。

電気生理・画像

網膜電図：錐体および桿体の機能不全が観察される。

OCT：中心窩陥凹の消失、外層網膜構造の喪失、重度の網膜菲薄化、黄斑偽コロボーマ。

FAF：RPE損傷部位をより鮮明に描出する。

神経学的所見

後頭骨欠損が最も特徴的な神経所見である。少数例では神経放射線学的画像診断で、多小脳回（polymicrogyria）、室管膜下結節（subependymal nodules）、小脳虫部萎縮（cerebellar vermis atrophy）が認められる。CNS病変がある場合は認知発達の遅れを伴うことがある。

Q 後頭骨欠損がなくてもクノーブロッホ症候群と診断されますか？

診断される場合がある。後頭骨欠損は特徴的所見であるが、存在しない症例もある。特徴的な眼科所見（平滑な虹彩・水晶体異位・特徴的硝子体網膜変性）の組み合わせで臨床診断が可能であり、COL18A1遺伝子検査で確定診断となる。

3. 原因とリスク要因

遺伝的背景

クノーブロッホ症候群の原因は、COL18A1遺伝子（21q22.3）の常染色体劣性変異である¹⁾。同遺伝子は43個のエクソンを含み、ヒトでは3つの異なるアイソフォームが存在する。本症候群では少なくとも20の多型変化が特定されている。

また、追加の研究により、ADAMTS18遺伝子がクノーブロッホ症候群における新たな病因遺伝子座として示唆されている。

リスク要因

近親婚（consanguinity）：ブラジルの近親交配家系での遺伝パターン解析で、近親婚が本疾患のリスク要因であることが確認されている。
家族歴：常染色体劣性遺伝であり、両親がともにキャリアである場合に発症リスクが高まる。

4. 診断と検査方法

臨床診断

クノーブロッホ症候群の診断は、以下の三徴候の存在に基づく。

乳児期発症の強度近視（通常10ジオプトリー以上）
硝子体網膜変性（網膜剥離へ進行することが多い）
後頭骨所見（頭皮欠損〜脳瘤）

Khanらは、平滑な虹彩・水晶体異位（ectopia lentis）・特徴的な硝子体網膜変性の三者の組み合わせがクノーブロッホ症候群に特有（pathognomonic）であると示唆している。後頭骨欠損がなくとも眼科検査のみで診断が可能な場合がある。

検査法

検査	主な所見
OCT	中心窩陥凹消失、外層網膜喪失、網膜菲薄化
FAF	RPE損傷部位の描出
網膜電図	錐体・桿体機能不全
遺伝子検査	COL18A1変異の確認

確定診断にはCOL18A1遺伝子変異の確認が最も有用である。また、XVIII型コラーゲンの免疫組織化学的評価や、ELISA法によるエンドスタチン（endostatin）測定も診断に用いられる。

鑑別診断

他の先天性硝子体網膜症との鑑別が重要である。

疾患名	鑑別点
Stickler症候群	放射状血管周囲変性・黄斑萎縮なし・視力良好・顔面中部低形成
ADVIRC	周辺部境界鮮明な変性・前眼部形成異常・常染色体優性

Stickler症候群（COL2A1/COL11A1）：強度近視・硝子体網膜変性・網膜剥離リスクは共通するが、黄斑萎縮病変がなく最良矯正視力は比較的良好。口蓋裂・難聴・骨格異常を伴う。
常染色体優性硝子体網膜脈絡膜症（ADVIRC）：周辺部に境界鮮明な重度の網膜変性が見られ、しばしば前眼部形成異常を伴う。常染色体優性遺伝形式で鑑別できる。

5. 標準的な治療法

クノーブロッホ症候群の治療は対症療法が基本であり、眼および後頭骨欠損の両方に対する個々の症状への対処を目的とする。根本的な治療法は確立されていない。

眼科的治療

水晶体摘出術：水晶体異位または水晶体混濁（白内障）に対して適応となる場合がある。ただし、コラーゲンの変性が水晶体嚢およびチン小帯の完全性に影響しているため、嚢破損（capsular rupture）のリスクが大幅に高まることに注意が必要である。
予防的強膜バックリング術・網膜光凝固術：網膜剥離のリスクが高いため、予防的な強膜バックリング術や、レーザーまたは冷凍網膜光凝固術（retinopexy）が検討される場合がある。

神経外科的治療

後頭骨欠損の外科的修復：脳瘤を伴う後頭骨欠損には外科的修復が行われる。

遺伝カウンセリング

常染色体劣性疾患であるため、両親はともにキャリアであることが多い。各子孫が本症候群を発症するリスクは25%である。罹患患者・家族に対する遺伝カウンセリングが重要である。

予後

眼の異常は重度かつ進行性で不可逆的であり、通常は両眼失明に至る。網膜剥離の発生率は、外科的介入や予防的冷凍凝固術を行ってもほぼ全例に認められる。網膜剥離は10歳代の終わりかそれ以降に発生する傾向がある。

Q 視力予後はどの程度か？

眼の異常は重度かつ進行性・不可逆的で、通常は両眼失明に至る。網膜剥離はほぼ全例に発生し、外科的介入を行っても予防が困難な場合が多い。視機能の維持のためには早期診断と定期的な眼科的フォローアップが重要である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

COL18A1とXVIII型コラーゲン

COL18A1遺伝子の変異によりXVIII型コラーゲンの産生異常または欠如が生じる¹⁾。XVIII型コラーゲンはブルッフ膜（Bruch’s membrane）、水晶体嚢、虹彩の基底膜、房水、硝子体、網膜など、多くの眼組織に広く分布する。

XVIII型コラーゲンの機能

基底膜維持

構造的役割：眼組織の上皮基底膜（BM）の構造的完全性を維持する。

影響する組織：ブルッフ膜、水晶体嚢、虹彩基底膜など多くの眼構造の安定性に関与する。

血管新生制御

抗血管新生：C末端断片であるエンドスタチン（endostatin）は血管新生の強力な阻害因子として機能する。

臨床的意義：XVIII型コラーゲン欠如により、正常な眼・神経血管発達が障害される。

シグナル伝達

Wnt/βシグナル：Wnt/βカテニンシグナル伝達経路に関与し、神経および眼の発達を制御する。

発達への影響：シグナル伝達の障害が後頭骨欠損や眼組織の形成異常をもたらすと考えられている。

多臓器への影響

COL18A1変異により、眼組織の構造的・機能的完全性が失われ、強度近視・硝子体網膜変性・黄斑偽コロボーマ等の眼病変が生じる。同時に、神経組織の発達においても基底膜の構造的支持が損なわれ、後頭骨欠損・脳瘤などの神経外科的所見が現れる。細胞外マトリックスタンパク質・硝子体構造・強膜リモデリングに関わる変異が後極部の生体力学的安定性を障害し、眼軸延長と進行性強度近視をきたすと考えられている¹⁾。

8. 参考文献

Pediatric inherited retinal dystrophies: classification and genetic overview. Surv Ophthalmol. 2025.
Vasilyeva T, Kadyshev V, Khalanskaya O, et al. Clinical and Molecular Findings in Patients with Knobloch Syndrome 1: Case Series Report. Genes. 2024;15(10):1295.