ハレルマン・ストライフ症候群

ひとめでわかるポイント

ハレルマン・ストライフ症候群（HSS）は世界で約200例しか報告されていない非常にまれな先天性症候群である。
François 7主徴（頭蓋異形成・歯の異常・均衡性低身長・乏毛症・皮膚萎縮・小眼球症・先天白内障）が診断基準となる。
約90%に眼科的所見（白内障・小眼球症・緑内障）を伴い、早期の眼科的介入が視力予後に直結する。¹⁾
白内障の自然吸収後も、残存水晶体が炎症・緑内障の原因となりうるため、早期外科的管理が推奨される。¹⁾
小顎症・気管軟化症による気道確保困難が麻酔・手術時の重大なリスクとなる。
原因遺伝子は未解明であり、次世代シーケンシングでも特定に至っていない。¹⁾

1. ハレルマン・ストライフ症候群とは

ハレルマン・ストライフ症候群（Hallermann-Streiff syndrome; HSS）は、特徴的な頭蓋顔面形態・先天白内障・小眼球症・乏毛症・皮膚萎縮・均衡性低身長を特徴とする非常にまれな先天性症候群である。別名として下顎眼顔面頭部異形成症候群（oculo-mandibulo-facial syndrome）とも呼ばれる。

1800年代後半にAubryが議論した後、1948年にHallermann、1950年にStreiffが独立疾患として報告した。世界中で約200例の報告に留まる希少疾患である。¹⁾ 男女差は認められず、大多数が孤発性突然変異として発症する。一卵性双生児での発症報告があり、両児ともに罹患した1組が報告されている。¹⁾

原因遺伝子は未特定であり、GJA1遺伝子の関与は表現型の差異から否定されている。第2鰓弓の発達障害が頭蓋顔面異常の基礎と考えられている。

Q この疾患の原因遺伝子は特定されているか？

原因遺伝子は未特定である。次世代シーケンシング（WES・WGS）による解析が行われているが、現時点では特定に至っていない。¹⁾ 大多数は孤発性突然変異として発症し、2〜3世代にわたる家族性報告も少数ながら存在する。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

視力低下：先天白内障・小眼球症による高度遠視が主な原因
呼吸困難：上気道狭窄・舌根沈下による閉塞性睡眠時無呼吸
摂食困難：小顎症・高口蓋に伴う哺乳障害

臨床所見

Françoisが提唱した7主徴が診断基準となる。

頭蓋顔面・全身所見

頭蓋異形成：短頭症、大泉門閉鎖遅延、骨化不全、軽度小頭症

歯の異常：欠損歯、奇形歯、開咬、頻発う蝕

均衡性低身長：身長・体重ともに比例して低下

乏毛症：頭皮・眉毛・睫毛の発毛減少

皮膚萎縮：特に頭部・鼻周囲に認められる

顔面：細い鷲鼻、小顎症、高口蓋

眼科的所見（約90%）

両側性先天白内障：自然吸収（液化）することがあるが、残存水晶体が炎症巣となる¹⁾

小眼球症：角膜径7〜7.75mm、眼軸長9〜10mm。高度遠視（+36〜+38D）を呈する¹⁾

緑内障：瞳孔ブロック型・閉塞隅角型。短眼軸による浅前房が原因¹⁾²⁾

渗出性網膜剝離：白内障手術後に両側性に発症した報告がある¹⁾

角膜異常：角膜混濁（既報6例中5例）、角膜石灰化、デスメ膜瘤→穿孔¹⁾²⁾

青色強膜：全象限で認められ、AS-OCTで強膜菲薄化が確認される²⁾

その他：慢性ぶどう膜炎（1〜2+フレア）、眼振、斜視、結膜欠損¹⁾

心血管合併症：VSD・ASD・Fallot四徴症・肺動脈弁狭窄・PDA・大動脈狭窄などが報告されている。³⁾

Simsら（2023）は一卵性双生児（女児、32週出生）の症例を報告した。¹⁾ 両児ともにFrançois 7主徴すべてが認められ、自然吸収型白内障から水晶体摘出・近全嚢切除を施行した。双児ともに両側渗出性網膜剝離を発症し、Twin2では角膜デスメ膜瘤穿孔に対し全層角膜移植を施行した。最終矯正視力はTwin1で20/260・20/130、Twin2で20/130であった。

Q ハレルマン・ストライフ症候群の白内障は手術しなくても自然に消えることがあるか？

白内障の自然吸収（液化）は報告されているが、残存した水晶体物質が慢性炎症・緑内障の原因となる。¹⁾ 早期外科的介入が弱視予防と合併症回避の観点から推奨される。

3. 原因とリスク要因

HSSの原因遺伝子は未特定であり、次世代シーケンシングでも解明に至っていない。¹⁾ 発症機序として以下が考えられている。

第2鰓弓の発達障害：頭蓋顔面異常の基礎となる
強膜のコラーゲン異常：電子顕微鏡でfrayed collagen fibers（線維のほつれ）が観察される¹⁾
グリコサミノグリカンの全体的減少と不十分な硫酸化：角膜・強膜の脆弱性の原因¹⁾

大多数は孤発性突然変異として発症するが、2〜3世代にわたる家族性報告も存在する。²⁾

4. 診断と検査方法

診断はFrançois 7主徴に基づく臨床診断が原則である。特異的な遺伝子検査は確立されていない。

眼科的評価：

細隙灯顕微鏡：白内障の形態・角膜混濁・前房深度の確認
超音波Bモード・眼軸長測定：小眼球の定量評価
AS-OCT（前眼部OCT）：強膜菲薄化の描出²⁾

全身評価：MRI（脳梁異常・気道評価）、心エコー（先天性心疾患のスクリーニング）、睡眠ポリグラフ検査（睡眠時無呼吸の評価）

軽度の顔面異常しか示さない症例では診断が遅れることがある。68歳で初めてHSSと診断された症例では、白内障手術中に青色強膜を発見したことが診断の端緒となった。²⁾

鑑別診断

疾患	共通する所見	HSSとの鑑別点
Hutchinson-Gilford progeria	低身長・皮膚萎縮	早期動脈硬化・脂肪萎縮、眼症状なし
Wiedemann-Rautenstrauch症候群	低身長	先天白内障・小眼球なし
Treacher Collins症候群	顔面形態異常	外耳異常・下眼瞼コロボーマが主体、TCOF1変異
眼歯指異形成症（ODDD）	顔面異常	合指症あり、GJA1変異で同定可能

5. 標準的な治療法

多職種連携（眼科・形成外科・耳鼻科・麻酔科・歯科・小児科）によるアプローチが必須である。

白内障管理

早期手術：自然吸収を待たず、弱視予防のため早期の水晶体摘出を行う。

術式：水晶体摘出＋近全嚢切除が推奨される。残存水晶体物質がぶどう膜炎・緑内障の炎症巣となるためである。¹⁾

術後矯正：重度の小角膜・小眼球のため眼内レンズ挿入が困難。無水晶体眼用眼鏡（+36〜+38D）で屈折矯正を行う。¹⁾

緑内障・角膜管理

薬物療法：timolol・cosopt・latanoprost・経口acetazolamideの併用¹⁾

内視鏡的毛様体光凝固（ECP）：6時間分の施行が報告されている¹⁾

閉塞隅角の解除：隅角癒着解離術（GSL）を施行²⁾

角膜石灰化：EDTA chelation therapyで治療²⁾

角膜デスメ膜瘤穿孔：局所全層角膜移植を施行。術後1年3ヶ月で矯正視力20/130が維持された。¹⁾

術後炎症の管理：白内障手術後の持続性前房炎症には前房内tPA（組織プラスミノゲン活性化因子）注入によるフィブリン溶解が試みられる。²⁾

渗出性網膜剝離：経口プレドニゾロンへの反応が不良であった報告がある。¹⁾ 管理は個々の症例に応じた対応が必要である。

呼吸器管理：重度の閉塞性・中枢性睡眠時無呼吸には気管切開が必要となる場合がある（報告例：Twin1で生後3ヶ月、Twin2で生後10ヶ月）。¹⁾

Q なぜ白内障手術後に眼内レンズを入れないのか？

HSSでは重度の小角膜・小眼球（角膜径7〜7.75mm、眼軸長9〜10mm）のため眼内レンズの挿入スペースを確保できない。¹⁾ 術後は無水晶体眼のまま、高度遠視（+36〜+38D）に対応した専用眼鏡で屈折矯正を行う。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

HSSにおける多彩な眼科的合併症は、強膜・角膜のコラーゲン異常を共通の基盤として生じると考えられている。

コラーゲン・マトリックス異常：電子顕微鏡でfrayed collagen fibers（線維のほつれ）が観察され、グリコサミノグリカンの全体的減少と不十分な硫酸化が強膜・角膜の脆弱性をもたらす。¹⁾

青色強膜の機序：強膜コラーゲンの菲薄化・線維構造の乱れにより、下層の脈絡膜が透見され青色調を呈する。AS-OCTで強膜菲薄化が客観的に確認できる。²⁾

渗出性網膜剝離の機序：強膜のコラーゲン異常による経強膜的眼内液流出障害が脈絡膜静脈のうっ血をきたし、渗出性網膜剝離が生じると推察されている。¹⁾

白内障と炎症の連鎖：先天白内障は自然液化することがあるが、残存水晶体物質が慢性炎症のnidusとなり、ぶどう膜炎・緑内障の持続的な原因となる。¹⁾ 白内障手術後の持続性炎症には、水晶体物質に対する過敏反応の関与が示唆されている。²⁾

閉塞隅角の機序：短眼軸（9〜10mm）に起因する浅前房が隅角閉塞をもたらし、緑内障を引き起こす。²⁾

角膜デスメ膜瘤の機序：脆弱な角膜実質細胞への慢性的ストレスに、ステロイド点眼による実質菲薄化が加わることで、デスメ膜瘤が形成されると考えられている。¹⁾

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

遺伝学的基盤の解明：HSSの分子・遺伝学的基盤は依然として未解明であり、次世代シーケンシングを用いた継続的な研究が行われている。¹⁾ 原因遺伝子の同定は診断の精度向上と将来的な治療開発につながることが期待される。

鼻閉に対するリンパドレナージ療法：下肢リンパ浮腫の治療中に顔面リンパドレナージを施行したところ、偶発的に鼻閉が完全解消した症例が報告されており、リンパ系の関与と新たな治療の可能性が示唆されている。³⁾

ライフステージ別多職種管理の体系化：多臓器・多組織にわたる異常を抱える本症候群では、新生児期から成人期まで各段階での包括的な管理計画の整備が重要課題とされている。²⁾

8. 参考文献

Sims DT, Mattson NR, Huang LC, et al. Hallermann-Streiff syndrome in concordant monozygotic twins with congenital cataracts, exudative retinal detachments, and one case of corneal perforation requiring keratoplasty. Cornea. 2023;42(7):899-902.
Shimada A, Takayanagi Y, Ichioka S, Ishida A, Tanito M. Hallermann-Streiff syndrome diagnosed in the seventh decade of life. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101595.
Godoy ACS, Godoy HJP, Godoy JMP. Hallermann-Streiff Syndrome and Lower Limb Lymphedema with Nasal Obstruction. Case Rep Med. 2022;2022:1520880.