前眼部所見
嚢胞性線維症と眼合併症
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 嚢胞性線維症とは
Section titled “1. 嚢胞性線維症とは”嚢胞性線維症（cystic fibrosis; CF）は、第7染色体上のCFTR遺伝子変異による常染色体劣性遺伝の全身性疾患である。CFTRタンパク質は外分泌組織の頂端面で塩化物・ナトリウム・重炭酸イオンの輸送を担い、その機能不全により濃縮粘稠な分泌物が産生される。上下気道、消化管、生殖器系、内分泌系、眼を含む多臓器に影響を及ぼす。
2,000以上の変異が同定されており、F508del変異が北米・北欧患者の70%以上を占める。米国では約40,000人が罹患し、人種別の発生率は白人系1:3,200、ヒスパニック系1:10,000、黒人系1:15,000、アジア系1:30,000である。
75%以上が2歳までに診断され、2021年データでは6ヶ月未満児の93.8%が新生児スクリーニングで診断されている。予測生存期間はETI療法（エレキサカフトル+テザカフトル+イバカフトル）患者で72歳に達している。
Q 嚢胞性線維症はなぜ眼にも影響するのか？
A
CFTRチャネルが結膜・角膜・涙腺に発現しており、直接的に眼表面の液分泌に関与している。さらに膵外分泌不全（85%の患者）による脂溶性ビタミン吸収障害が眼球乾燥症・夜盲症・角膜混濁を引き起こす。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”- 眼乾燥感・表面刺激症状：ビタミンA欠乏およびCFTR機能不全による。
- 夜盲症：ビタミンA欠乏の最も早期かつ一般的な症状2)。
- コントラスト感度低下・暗順応異常：網膜機能への影響による。
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”後眼部所見
HEMT関連所見
CFTRモジュレーター関連白内障：小児で発生率0.57〜4.17%。非先天性の皮質白内障・後嚢下白内障。
胎内曝露リスク：HEMT分子は胎盤通過・母乳移行する。HEMT服用中の母親から出生した乳児にも白内障スクリーニングが必要。
Farahbakhshら（2022）は、嚢胞性線維症の初発症状として両側角膜混濁を呈した2.5歳男児を報告した。血清ビタミンA値は25.2mg/dl（正常30-60）と低下しており、汗中塩化物は80, 95mmol/LでCFと確定された。膵外分泌不全（CF患者の85%）による脂溶性ビタミン吸収障害が原因であった2)。
Q 嚢胞性線維症の子どもで角膜が白く濁ることはあるか？
A
稀ではあるが、ビタミンA欠乏による角膜混濁がCFの初発症状として報告されている。膵酵素補充療法とビタミンA高用量投与（200,000IU単回＋1,500IU/日の維持投与）で改善が得られる2)。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”CFの原因はCFTR遺伝子の両アレル変異である。変異はタンパク質合成障害・プロセシング障害・ゲーティング障害・伝導障害・量の不足・安定性低下など複数のクラスに分類され、1つの変異が複数クラスにまたがることもある。
眼科的合併症のリスク因子：
- 膵外分泌不全：85%の患者に認められ、脂溶性ビタミン（A, D, E, K）と亜鉛の吸収障害が眼合併症の主因となる2)。
- CFTR直接発現：CFTRチャネルは結膜・角膜・網膜上皮・涙腺に発現しており、CFTR機能不全は直接的に眼表面の液分泌を障害する。
- 低ビタミンA血症：結膜杯細胞の減少と眼表面疾患に関連する。
- 前房容積の縮小・角膜菲薄化：CF患者ではドライアイ発症率が上昇する。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”CF自体の診断
Section titled “CF自体の診断”新生児スクリーニング陽性、臨床的特徴、または家族歴を契機に汗中塩化物試験（60mmol/L以上）とCFTR遺伝子検査で確定する。
眼科的スクリーニング
Section titled “眼科的スクリーニング”FDAはイバカフトル含有CFTRモジュレーター療法の開始前後に眼科検査を推奨している。
| スクリーニング対象 | 推奨検査 |
|---|---|
| CFTRモジュレーター治療児 | 白内障スクリーニング |
| HEMT服用母の出生児 | 白内障スクリーニング |
| CFRD合併例 | 網膜症スクリーニング |
| 全CF患者 | 視野検査、RNFL解析 |
| 屈折矯正手術検討時 | MGD、角膜厚、前房容積、ドライアイ評価 |
Q CFTRモジュレーター治療中に眼科検査は必要か？
A
FDAはイバカフトル含有治療の開始前後に眼科検査を推奨している。小児で0.57〜4.17%に非先天性白内障（皮質白内障・後嚢下白内障）の形成が報告されている。HEMT服用中の母親から出生した乳児にも白内障スクリーニングが必要である。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”- 気道管理：気管支拡張薬、抗炎症吸入薬、抗菌薬、機械的気道クリアランス。
- CFTRモジュレーター（HEMT）：ETI（エレキサカフトル+テザカフトル+イバカフトル）が最も効果的な組み合わせ。
- 膵酵素補充療法：脂溶性ビタミンの吸収改善に必須。
- 眼球乾燥症：高用量ビタミンA補充が基本。人工涙液による積極的潤滑、トピカル・レチノイン酸。
- 重度例では200,000IU単回経口投与＋1,500IU/日の維持投与で角膜混濁の改善が報告されている2)。
- CFRD関連網膜症：汎網膜光凝固術（PRP）、抗VEGF薬硝子体内注射。
- 白内障：CFTRモジュレーター治療中は定期的なスクリーニングで早期発見する。
Q 嚢胞性線維症の患者はレーシックを受けられるか？
A
CF患者ではマイボーム腺疾患、角膜菲薄化、前房容積減少、ドライアイが高頻度であり、屈折矯正手術の適応は慎重に判断する必要がある。これらの所見が顕著な場合はリスクが高まる。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”CFTRタンパク質は外分泌組織の頂端面に発現する塩化物チャネルであり、塩化物・ナトリウム・重炭酸イオンの輸送を制御する。CFTR機能不全により異常なイオン・水の輸送が生じ、濃縮粘稠な分泌物が産生される。
眼科的には以下の機序が関与する。
- 直接的機序：CFTRは結膜・角膜・涙腺に分泌促進チャネルとして発現しており、機能不全は涙液の質・量の異常を招く。
- 間接的機序：膵外分泌不全による胆汁・膵液の流れ障害→脂溶性ビタミン（特にビタミンA）吸収不良→結膜杯細胞減少→眼表面疾患。
- CFRD関連機序：CF関連糖尿病は1型・2型糖尿病とは異なる病態であるが、微小血管障害を介して網膜症を引き起こす。
- HEMT関連機序：CFTRモジュレーター分子は胎盤を通過し母乳にも移行する。胎内ETI曝露による水晶体への影響（先天性白内障リスク）が懸念されている。
Shahら（2023）は、気道上皮のイオノサイト（CFTR最高発現細胞）においてSonic Hedgehog（SHH）シグナル伝達がCF上皮で増加し、イオノサイト数の増加とCFTR電流の増加をもたらすことを報告した。気道基底幹細胞が「CF状態」の記憶を保持している可能性が示唆された1)。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”Shahら（2023）は「イオノサイトモジュレーター」という新概念を提唱した。SHHシグナル伝達の薬理学的操作によりイオノサイト数を2倍に増やすことで、生理学的に意味のあるCFTR電流の増加が得られるとしている。CFTRモジュレーターが十分にレスキューできない変異型に対する補完戦略として期待される1)。
ただし、SHH活性化は繊毛拍動頻度の低下や気道表面液のpH酸性化を介して粘膜繊毛輸送を障害する可能性があり、治療応用には慎重な検討が必要である1)。
マウスモデルではカルシウム感知受容体阻害薬による涙液量増加が示されているが、ヒトでの臨床試験は開発段階にある。
ETI療法による生存期間の延長（推定72歳）に伴い、CF患者の眼科的合併症の長期管理がますます重要となっている。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Shah VS, Rajagopal J. Cystic Fibrosis: “Ionocyte Modulators”? Am J Respir Cell Mol Biol. 2023;69(3):250-252.
- Farahbakhsh N, Bagherian N, Shabanpourhaghighi S, Khalilzadeh S, Tabatabaii SA, Khanbabaee G. Corneal opacification, an atypical presentation of cystic fibrosis: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2022;16:188.