孤立性無虹彩症
頻度：全体の約2/3。
遺伝形式：常染色体優性（AD）。
特徴：PAX6遺伝子変異による。全身症状を伴わない。浸透率は完全だが表現度は多様。
無虹彩症
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 無虹彩症とは
Section titled “1. 無虹彩症とは”無虹彩症（Aniridia）は、虹彩のさまざまな程度の形成不全または欠損を特徴とする稀な先天性疾患である。「無虹彩症」の名は誤称であり、隅角鏡検査や超音波生体顕微鏡（UBM）では虹彩組織の断片がほぼ常に確認される。
有病率は約1/40,000〜1/100,000とされ、顕著な人種差や性差は報告されていない1)。ICD-10ではQ13.1に分類される。
虹彩だけでなく、角膜・水晶体・隅角・中心窩・視神経にも影響が及ぶ汎眼球性疾患であり1)、視力を脅かす多彩な眼合併症を呈する。視力予後はおおむね不良で、矯正視力0.1程度にとどまることが多い。
以下の3つの表現型が認められている。
WAGR症候群
頻度：散発例の一部。
遺伝形式：PAX6とWT1の隣接欠失。
特徴：Wilms腫瘍・泌尿生殖器異常・精神遅滞を合併。腫瘍リスクは最大50%。
ギレスピー症候群
頻度：全体の約2%。
遺伝形式：ITPR1遺伝子変異。
特徴：小脳失調・知的障害を伴う。固定散瞳を呈する特異的な虹彩異常が特徴的3)。
散発性の無虹彩症は全体の約1/3を占め、PAX6を含む11p13のde novo欠失によって生じる。隣接するWT1遺伝子にまで欠失が及ぶ場合はWAGR症候群の原因となる1)。散発性無虹彩症の25〜30%がWilms腫瘍を発症し、相対リスクは67と報告されている。
Q 家族に無虹彩症がいなくても発症するか？
A
散発性（新規変異）は全体の約1/3を占め、家族歴がなくても発症する。散発例ではWAGR症候群の可能性があるため、遺伝子検査と腹部超音波によるWilms腫瘍スクリーニングが重要である。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”無虹彩症の多くは出生時の虹彩・瞳孔異常、または乳児期の眼振によって発見される。
- 羞明（まぶしさ）：虹彩の欠損により眼内に入る光量が調節できず、強い羞明を訴える。
- 眼振：中心窩形成不全に伴う水平振子状眼振が通常生後6週間までに出現する。
- 視力低下：中心窩形成不全により矯正視力は0.1〜0.2程度にとどまる。
表現型は家族間および家族内で異なるが、左右眼での差は通常小さい。
- 虹彩：ほぼ完全な欠損から軽度の形成不全まで多彩である。軽症例では正常に見える瞳孔を呈することもあるが、虹彩透照で異常が確認される。
- 中心窩形成不全：ほぼ全例に認められ、中心窩反射の減弱、黄斑の低色素沈着、中心窩領域を横切る網膜血管が特徴である。OCTでは中心窩陥凹の欠如を認める1)。
- 白内障：先天性の前極混濁が一般的で、視機能に影響する混濁は最終的に50〜85%で発生する。通常は生後20年以内に出現する6)。
- 緑内障：報告される発生率は6〜75%と幅がある。通常は幼少期後半または成人期に発症し、小児期を通じた定期的な眼圧評価が必須である。
- 無虹彩症関連角膜症（AAK）：進行性の角膜混濁をきたし、発生率は20〜80%とされる。周辺部角膜の肥厚と血管新生が中央部へ進行する2)。小児期には角膜は透明であるが、フルオレセインで染色すると輪部を含む角膜周辺が結膜上皮に置換されていることがわかり、年齢とともに次第に結膜侵入が進行する。
- 水晶体亜脱臼：頻度は低いが、通常は上方に偏位する1)。Zinn小帯が脆弱である。
- 視神経形成不全：約10%の症例に発生する。
- 屈折異常・斜視：強い屈折異常を伴うことが多く、内斜視が最も多い偏位である。
- 眼瞼下垂：最大10%に両側性の眼瞼下垂を認める。
Q 無虹彩症の視力はどの程度か？
A
中心窩形成不全が主因となり、矯正視力は0.1〜0.2程度のことが多い。黄斑低形成を合併した場合は特に視力予後が不良である。乳幼児期からの屈折矯正とロービジョンケアが視覚発達に重要である。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”大多数の先天無虹彩症は、第11染色体短腕（11p13）に位置するPAX6遺伝子のヘテロ接合型変異によって生じる。PAX6はハプロ不全が主な発症メカニズムである1)。
PAX6遺伝子は眼形成のマスターコントロール遺伝子であり、眼・神経管・嗅球・膵臓の発達に重要な役割を果たす。正常な眼の発達には2コピーのPAX6が必要であり、片方の機能喪失だけで無虹彩症が発症する1)。
中国人患者のコホート研究では、96.9%の症例でPAX6遺伝子に原因変異が同定されている1)。典型的な無虹彩症ではナンセンス変異依存mRNA分解（NMD）を誘導する変異または大規模欠失が96%で検出される1)。
無虹彩症の表現型を引き起こすPAX6変異の内訳を以下に示す。
| 変異タイプ | 頻度 |
|---|---|
| ナンセンス変異 | 約39% |
| フレームシフト変異 | 約25% |
| スプライス変異 | 約13% |
| ミスセンス変異 | 約12% |
ランオン変異（C末端延長変異）は約5%を占め、ストップコドンが翻訳コドンに変換されることで異常に延長したPAX6タンパク質が産生される6)。C末端延長変異は重症の虹彩形成不全と高度な視力障害を伴うことが多い1)6)。
Wang（2023）はフレームシフト変異c.640_646del（p.R214Pfs*28）を新規同定し、完全な虹彩欠損・中心窩形成不全・水晶体偏位・網膜剥離を呈した症例を報告した1)。
Ratnaら（2022）はインド人家系においてランオン変異c.1268A>T（p.*423L）を同定した。罹患者は完全無虹彩・眼振・中心窩形成不全・AAK・水晶体上方亜脱臼・強度近視・視神経萎縮を呈し、C末端延長変異による重症表現型を示した6)。
WAGR症候群のリスク
Section titled “WAGR症候群のリスク”散発性無虹彩症では、PAX6に加えてWT1遺伝子を含む大規模欠失がWAGR症候群の原因となる。WT1欠失を有する場合のWilms腫瘍リスクは最大50%である1)。遺伝子検査によるWT1領域の評価が不可欠であり、散発性の孤発例の30%は5歳までにWilms腫瘍を発症するとされる。
ギレスピー症候群の遺伝的基盤
Section titled “ギレスピー症候群の遺伝的基盤”ギレスピー症候群はITPR1遺伝子のヘテロ接合型ドミナントネガティブ変異または両アレル変異によって生じる3)。これまでに分子診断が確認された症例は37例と報告されており、Gly2554残基がホットスポットとして知られる3)。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”細隙灯顕微鏡により虹彩の欠損または形成不全を確認すれば臨床診断は容易である。隅角鏡検査や超音波生体顕微鏡で残存虹彩組織の評価を行う。前房隅角の発達異常の有無も確認する。
以下の眼合併症を系統的に評価する。
- 中心窩形成不全：OCTにより中心窩陥凹の有無を評価する。網膜厚は正常で中心窩陥凹がみられない像が典型的である。
- 眼圧：小児期を通じて定期的に測定する。先天緑内障から成人期の緑内障まで幅広い発症時期がある。
- 角膜：AAKの有無と進行度を評価する。中心角膜厚はしばしば増加している6)。
- 水晶体：前極混濁、皮質混濁、亜脱臼の有無を確認する。
- 視神経：形成不全やコロボーマの有無を評価する。
無虹彩症の遺伝学的評価において最も重要な目標は、PAX6欠失がWT1遺伝子にまで及ぶかどうかの確認である1)。全エクソーム解析やMLPA法によりPAX6およびWT1領域の変異・欠失を評価する1)2)。
全身スクリーニング
Section titled “全身スクリーニング”- 腹部超音波検査：Wilms腫瘍のスクリーニング。散発例では数か月ごとの経過観察が推奨される。
- 頭部MRI：嗅球・小脳・胼胝体の異常を評価する。
- 発達評価：認知機能・行動面の評価を行う。
Q 遺伝子検査は必ず必要か？
A
散発性無虹彩症ではWT1遺伝子の欠失によるWilms腫瘍リスクの評価が生命予後に直結する1)。家族性であっても表現型の多様性があるため、遺伝子検査による確定診断と遺伝カウンセリングが推奨される。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”無虹彩症に対する根本的治療法は存在しない。残存視力を最大限活用するロービジョンケアと、各合併症に対する個別の治療が管理の中心となる。
羞明への対応
Section titled “羞明への対応”- 遮光眼鏡：羞明の軽減に最も基本的な対応である。
- 虹彩付きコンタクトレンズ（カラーコンタクトレンズ）：羞明の改善に有用である。
- 人工虹彩移植術：まれに施行される。白内障手術と同時に人工虹彩を挿入する方法もある5)。
屈折矯正とロービジョンケア
Section titled “屈折矯正とロービジョンケア”屈折異常がある場合は眼鏡で矯正し、可能な限り視覚発達を促す。乳幼児期からの屈折矯正・拡大鏡などの光学的補助具を用いたロービジョンケアが必要である。患者の多くは普通学級に進学できるが、拡大教科書などの支援が必要となる。
白内障は20歳までに50〜85%で発症する。混濁と羞明の強度により手術を計画する。Zinn小帯が脆弱であることから、眼内レンズ挿入は慎重な適応となる。
Huら（2024）は重度のAAKを伴う先天無虹彩症2例に対し、シャンデリア逆照明補助下での水晶体乳化吸引術を施行した。角膜混濁のため通常の術中可視化が困難であったが、後方からの照明により水晶体と前嚢の明瞭な可視化が可能となり、術後3週で矯正視力がそれぞれ20/200および20/1000に改善した4)。
緑内障の管理
Section titled “緑内障の管理”- 薬物療法：点眼による眼圧コントロールが第一選択であるが、困難な場合が多い。
- 手術療法：隅角形成異常があるため、線維柱帯切開術や隅角切開術は適応とならない。年齢を考慮しながら線維柱帯切除術を選択する。抗代謝薬の使用はAAKの悪化リスクがある。
角膜症（AAK）の管理
Section titled “角膜症（AAK）の管理”軽度例では人工涙液や血清点眼が使用されるが、再発が多い。角膜全層移植は視力改善に結びつかないことが多く、拒絶反応の率が高いため注意を要する。人工角膜（KPro）が選択肢となる場合もあるが、緑内障への進行率が88%と高いとの報告がある。
Q 無虹彩症の緑内障治療は通常の緑内障と異なるか？
A
隅角の発達異常が背景にあるため、通常の開放隅角緑内障とは異なるアプローチが必要である。線維柱帯切開術は適応とならず、線維柱帯切除術が選択される。抗代謝薬の使用はAAKを悪化させうるため慎重な判断が求められる。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”PAX6遺伝子の構造と機能
Section titled “PAX6遺伝子の構造と機能”PAX6は14個のエキソンを含む22kbのゲノムDNAに及び、422個のアミノ酸をコードする1)。2つのDNA結合ドメイン（ペアードドメインとペアード型ホメオドメイン）を有し、C末端のPST（プロリン・セリン・スレオニンに富む）ドメインが転写活性化因子として機能する。
PAX6は細胞の増殖・分化・移動・接着を制御し、その標的にはPAX6自身のほか、水晶体クリスタリンや角膜ケラチンをコードする遺伝子が含まれる。成人の網膜・水晶体・角膜でも発現が継続する。
ハプロ不全のメカニズム
Section titled “ハプロ不全のメカニズム”ほとんどのPAX6変異はナンセンス変異依存mRNA分解（NMD）を介してハプロ不全を引き起こす1)。早期終止コドン（PTC）を導入する変異（ナンセンス変異・フレームシフト変異・ほとんどのスプライス変異）が典型的な無虹彩症表現型をもたらす。
一方、PTC が最終エキソンまたは最後から2番目のエキソンの末端50bp以内に位置する場合はNMDを逃れ、切断型タンパク質が翻訳されて重症表現型を呈する可能性がある1)。
Vasilievaら（2023）は、PAX6のナンセンス変異c.282C>A（p.Cys94*）と21トリソミーが同一患者に合併した稀な症例を報告した。PAX6変異はde novoに生じ、完全両眼無虹彩・先天緑内障・AAK・中心窩形成不全を呈した2)。
遺伝子型–表現型相関
Section titled “遺伝子型–表現型相関”明確な遺伝子型–表現型相関は確立していないものの、いくつかの傾向が知られている1)。
- NMDを誘導する変異や大規模PAX6欠失は典型的な無虹彩症を呈する
- ランオン・ミスセンス・一部のスプライス変異はより軽症の虹彩形成不全を示すことがある
- C末端延長変異は重症表現型（著明な虹彩形成不全・高度視力障害）と関連する1)6)
隅角と緑内障の発症機序
Section titled “隅角と緑内障の発症機序”GrantとWaltonの隅角鏡検査シリーズでは、初期に虹彩実質が線維柱帯上に前方伸展して癒着様の付着を形成し、次第にシート状となり最終的に隅角閉塞に至ることが示された。このメカニズムが緑内障発症の主要因である。
AAKの分子機序
Section titled “AAKの分子機序”AAKは主に輪部幹細胞欠損（LSCD）によって引き起こされるが、角膜上皮の異常分化・接着異常・結膜細胞の浸潤・涙液産生不足も関与する。PAX6によって調節されるマトリックスメタロプロテアーゼ9（MMP-9）の欠乏がフィブリン蓄積と炎症細胞浸潤を引き起こし、実質のコラーゲン配列の乱れから透明性が失われる。
AAKは5段階に分類される。Stage Iでは周辺上皮のみの異常、Stage IIでは求心性上皮変化（中心部は未到達）、Stage IIIでは中心角膜の上皮変化と周辺の表層新生血管、Stage IVでは全角膜の表層新生血管、Stage Vでは全角膜の上皮異常と深層実質瘢痕を呈する。
PAX6変異ステータスとAAKの進行には関連がある。PTCやC末端延長変異を有する患者ではAAKが年齢依存性に進行する一方、他の変異型では非進行性の角膜症を呈することがある。
ギレスピー症候群の病態
Section titled “ギレスピー症候群の病態”ギレスピー症候群はITPR1遺伝子の変異によって生じる3)。ITPR1はIP3受容体ファミリーの一員でCa²⁺放出チャネルを形成し、小胞体に局在する。ドミナントネガティブ変異は虹彩括約筋の形成・維持に影響を与え、瞳孔周囲の特異的な虹彩形成不全と固定散瞳をもたらす。
Ciaccioら（2024）のギレスピー症候群文献レビューでは、分子確認された33例の解析から、運動発達は遅延するものの経時的に改善すること、知的障害は全例には認められず17%で正常知能であること、神経学的徴候は非進行性であることが確認された3)。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”遺伝子変異スペクトラムの拡大
Section titled “遺伝子変異スペクトラムの拡大”全エクソーム解析技術の普及により、新規PAX6変異の同定が続いている。Human PAX6 Mutation Databaseの2018年時点で491変異が登録され、以降も約250の新規変異が報告されている1)。ノンコーディング領域の変異が無虹彩症の原因となる事例も同定されつつあり、従来の検査では診断できなかった症例の解明が期待される。
白内障手術手技の進歩
Section titled “白内障手術手技の進歩”重度のAAKを伴う症例での白内障手術には、シャンデリア逆照明補助による可視化技術が有用である4)。この手技はGrade 3〜4の高度AAKを有する患者においても安全な水晶体乳化吸引術を可能にし、術後視力改善が得られている。
遺伝子型と臨床経過の予測
Section titled “遺伝子型と臨床経過の予測”PAX6変異の種類によってAAKの進行パターンが異なることが明らかになりつつある。遺伝子検査のコスト低下により、変異型に基づく臨床経過の予測と早期介入が現実的な選択肢となりつつある。
遺伝的多様性と複合表現型
Section titled “遺伝的多様性と複合表現型”Vasilievaら（2023）の報告した無虹彩症と21トリソミーの合併例では、両疾患の共存にもかかわらず比較的軽症の経過を示した2)。複数の遺伝的障害が同一患者に共存した場合の表現型への影響を理解することは、今後の個別化医療に重要な知見をもたらす可能性がある。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”
- Wang Q, Wei WB, Shi XY, Rong WN. A novel PAX6 variant as the cause of aniridia in a Chinese patient with SRRRD. BMC Med Genomics. 2023;16:182.
- Vasilyeva TA, Sukhanova NV, Marakhonov AV, et al. Co-Occurrence of Congenital Aniridia Due to Nonsense PAX6 Variant p.(Cys94*) and Chromosome 21 Trisomy in the Same Patient. Int J Mol Sci. 2023;24:15527.
- Ciaccio C, Taddei M, Pantaleoni C, et al. Phenotypic Spectrum and Natural History of Gillespie Syndrome. An Updated Literature Review with 2 New Cases. Cerebellum. 2024;23:2655-2670.
- Hu J, Hu CC. Chandelier retroillumination-assisted cataract surgery in two cases of congenital aniridia with severe aniridia-associated keratopathy: case series. Ther Adv Ophthalmol. 2024;16:1-5.
- Christodoulou E, Batsos G, Parikakis E, et al. Combined Post-Traumatic Total Aniridia and Glaucoma Management. Case Rep Ophthalmol. 2021;12:204-207.
- Ratna R, Tibrewal S, Gour A, et al. A rare case of congenital aniridia with an unusual run-on mutation in PAX6 gene. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2661-2664.