眼球運動失行（Oculomotor apraxia; OMA）は、随意的な眼球運動、特にサッカード（衝動性眼球運動）を意図的に開始する能力の欠陥または欠如を指す。
1953年にアメリカの眼科医David Glendenning Coganが初めて報告した。OMAを持つ患者は注意を引く物体に意識的に視線を向けることが難しい。しかし、それ以外の状況では左右を自由に見ることができる。対象物を視界に捉えるために、頭部を激しく振る動作（head thrusting）やまばたきを代償動作として用いる。
名称について注目すべき点がある。真の「失行（apraxia）」は学習された動作を随意的に開始できないことを指す。眼球運動は学習された動作とはみなされないため、OMAが真の失行であるかは議論がある。また、若年性ハンチントン病におけるOMAは運動計画の障害ではなく、随意性サッカード制御の喪失として解釈されている6)。
OMAは大きく先天性OMA（Cogan型）と獲得性OMAに分類される。コーガンの最初の報告では水平方向の注視障害として記載されたが、その後の症例では必ずしも水平方向に限らない多彩な臨床像が報告されている。
真の失行は「学習された動作」を随意的に開始できないことを指す。眼球運動は学習された動作とみなされないため、OMAを真の失行と呼ぶことへの異論がある。また若年性ハンチントン病などでは随意性サッカードの制御喪失として解釈されており6)、「失行」という名称は歴史的経緯から使用されているものである。
先天性OMA（Cogan型）の症状:
獲得性OMAの症状:
乳児期は固視困難・追視不良が顕著であり、視覚障害と見分けがつきにくい。しかし前庭眼反射（VOR）を利用した眼球運動は保たれているため、頭部を動かした際には視線を維持できる。成長に伴い頭部を使った代償動作が発達すると、固視困難が明らかになり診断につながることが多い。
先天性OMA
衝動性頭部運動（head thrust）：新しい目標へ視線を転換する際、頭部を注視方向に極端に回し、眼球を引きずるように対象を捉えた後、固視を維持しながら頭部をゆっくり元に戻す。前庭眼反射（VOR）により目標が正面に位置する仕組みを利用する。
VOR活性化：頭部を対象物を通り過ぎるまで大きく回し、半規管内リンパ液の回転が眼球運動を誘発する。
視運動性眼振・前庭眼振の急速相欠如：急速相が機能しないため「ロックアップ」が生じ、緩徐相が抑制されず眼球が機械的限界まで偏位する。
サッカード低測定（saccadic hypometria）・低ゲイン追従眼球運動：いずれも認められる。垂直方向の眼球運動は通常正常に保たれる。
獲得性OMA
随意的サッカードの選択的障害：随意的な衝動性眼球運動のみが選択的に障害され、何らかの眼球運動が残存する解離現象が特徴的である。
垂直性サッカードも障害：先天性と異なり、垂直方向の衝動性眼球運動も障害される（先天性との重要な鑑別点）。
追従運動の消失：追従運動も消失しうるが、前庭眼反射は保たれる。
衝動性頭部運動：先天性と同様に衝動性頭部運動を認めることがある。
AOA（OMAを伴う失調症）では以下の所見が追加される。
遺伝性疾患と考えられるが遺伝形式は未特定の特発性疾患である。妊娠中・周産期の罹患がリスク要因として挙げられる。発達遅滞・筋緊張低下（hypotonia）・言語障害を随伴することがある。水平性の衝動性眼球運動と滑動性運動がともに欠如し、大脳との連絡の障害の存在が推定されている。
急性両側性の前頭葉・前頭頭頂葉障害でサッカード・追従運動が消失する（前庭眼反射は保存）。主な原因として以下が挙げられる。
OMAを伴う遺伝性疾患の主要な各型を以下に示す。
| 疾患 | 遺伝子 | 遺伝形式 | 発症年齢 |
|---|---|---|---|
| AOA1（EOAH） | APTX | AR | 平均6.8歳 |
| AOA2（ATX-SETX） | SETX | AR | 平均14.6歳 |
| AOA4 | PNKP | AR | 平均4.3歳 |
| 毛細血管拡張性失調症（A-T） | ATM | AR | 小児期 |
| ジュベール症候群（JS） | AHI1他35遺伝子 | AR/X-linked | 乳児期 |
| 若年性ハンチントン病 | HTT（CAG repeat） | AD | <21歳 |
各型の主要な臨床的特徴を以下に示す。
その他の関連疾患として、無βリポタンパク血症（ビタミンE欠乏症）・アラジール症候群・コケイン症候群・ゴーシェ病・ニーマン・ピック病C型・Wilson病などがある。
AFP・アルブミン・コレステロールのバイオマーカーパターン、発症年齢、神経障害の有無の組み合わせで鑑別する。AOA1では低アルブミン血症が特徴的で、AOA2ではAFPが98%で上昇し卵巣不全を合併することがある2)。A-Tでは免疫グロブリン低下と悪性腫瘍リスクを伴う。確定診断には遺伝子検査が必要である。
OMAは主に臨床的に診断される。先天性の場合、特徴的な衝動性頭部運動（head thrust）とVORを利用した視線変換を確認することが診断の第一歩である。回転検査で誘発される眼振の急速相消失の確認が診断に有用である。
神経放射線学的所見は正常な場合もある。MRIが最も重要な画像検査であり、後頭蓋窩・小脳虫部を重点的に評価する。
各疾患のバイオマーカープロファイルを比較して示す。
| バイオマーカー | AOA1 | AOA2 | AOA4 | A-T |
|---|---|---|---|---|
| AFP | 上昇 | 上昇（98%） | 上昇 | 上昇 |
| アルブミン | 低下 | 正常 | 正常〜低下 | 正常 |
| コレステロール | 上昇 | しばしば上昇 | 上昇 | 正常 |
| 免疫グロブリン | 正常 | 正常 | 正常 | 低下 |
AOA2では歯状核のSWI/FLAIR低信号消失が高感度・高特異度のバイオマーカーとして報告されている2)。
鑑別診断として特に重要なものを以下に示す。
OMAに対する特異的な眼科的治療法は存在しない。すべてのタイプのOMA患者に対して支持療法が基本となる。
代償的な衝動性頭部運動は、サッカードの改善と代償戦略の習得により成長とともに自然寛解し目立たなくなる傾向がある。先天性OMAでは合併疾患の有無を検索することが最も重要である。視覚に関連した中枢神経系障害に対するリハビリテーションが有効な場合がある。
原因疾患の治療に焦点を当てる。原因に応じた脳血管障害・変性疾患・代謝疾患の管理を行う。
家族・看護師・小児科医・神経内科医・理学療法士・遺伝カウンセラー・教育者を含む多職種チームによる管理が推奨される。
先天性Cogan型は成長に伴い衝動性頭部運動が自然に改善する傾向があり、サッカードの代償戦略が習得される。一方、AOA1・AOA2・AOA4などの遺伝性失調症では根本治療はなく、対症療法とリハビリテーションが中心となる5)。獲得性OMAでは原因疾患の適切な治療が症状改善の鍵となる。
随意的な水平眼球運動に関与する以下の神経構造の発達上の問題が原因として示唆されている。
後頭蓋窩・特に小脳虫部の障害も示唆されており、MRIによる評価が重要である。子供の眼症状が成長とともに改善する事実がこの「発達上の問題」仮説を支持しているが、発達遅滞は持続することが多い。
前頭眼野・頭頂眼野から上丘・脳幹への下行路障害による皮質入力の遮断が主要機序である。
この経路の差異が、PPRFより上位の病変でVORが保存される理由を説明する。
AOA1の分子病態：APTX遺伝子がコードするアプラタキシン（histidine triad family）はヌクレオチド除去修復・DNA一本鎖切断修復に関与する5)。アプラタキシンの不安定化によりDNA一本鎖切断が蓄積し、神経変性が引き起こされる5)。日本で最も多い変異はc.689-690insTであり、ポルトガルではc.837G>Aが多い5)。
AOA2の分子病態：SETX遺伝子がコードするセナタキシン（2,677アミノ酸のDNA/RNAヘリカーゼ）は転写調節・RNA処理・ゲノム安定性維持・DNA損傷応答・神経新生・オートファジー調節に関与する3)4)。大部分の変異はC末端のDNA/RNAヘリカーゼドメイン（アミノ酸1931-2456）に集中する3)。
機能喪失型（loss-of-function）変異→AOA2（常染色体劣性）。機能獲得型（gain-of-function）変異→ALS4（常染色体優性）という対照的な疾患表現型が生じる4)。WGCNA（重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析）によりAOA2とALS4は異なる遺伝子発現プロファイルを持つことが示されている4)。
AOA4の分子病態：PNKP遺伝子がコードするPNKPタンパクはDNA一本鎖切断（SSB）・二本鎖切断（DSB）修復経路に関与する1)。当初は早期乳児てんかん性脳症10型と関連していたが、その後OMAを伴う失調症としても同定された1)。変異の種類・位置と表現型との間に明確な相関はなく、遺伝子-環境相互作用が関与する可能性がある1)。
ハンチントン病におけるOMAの病態：前頭・頭頂眼野/皮質→基底核→上丘→脳幹→小脳への下行入力経路の機能障害が主要機序と考えられている6)。CAGリピート数が多いほど眼異常がより早期に出現する傾向がある6)。頭部-眼球の協調障害は小脳機能障害を反映しており、頭部運動に対して眼球運動の潜時がより大きくなる6)。
Freitas et al.（2021）は52歳・58歳姉妹に新規PNKP変異（c.1029+2T>CとC.1221_1223delの複合ヘテロ接合）を報告した1)。従来のAOA4患者は全員が思春期に車椅子依存となっていたが、本症例では成人期まで自立歩行が可能でてんかんを合併していた。AOA4の臨床スペクトラムの拡大を示す知見であり、成人期まで経過した症例での同疾患の認識が重要である。
Kinkar et al.（2021）はSETX exon 6ヘテロ接合欠失を有するAOA2の21歳女性でFSH 30.19 IU/L・LH 28.78 IU/L（閉経期相当）の卵巣不全を報告した2)。SETX遺伝子の精子形成・生殖細胞発達における新たな役割を示唆する報告であり、AOA2患者全例でホルモン検査・生殖能評価を推奨している。
Perry et al.（2021）は16歳男性でSETXの2つの明確な病原性変異を同定した3)。追加で検出されたc.1807A>GとC.1957C>Aの配列変化はgnomADで比較的頻度が高く（それぞれ691/143,320と916/143,216）、良性多型の可能性が示唆された。遺伝子パネル検査における多型と病原性変異の解釈の重要性を示す報告である。
Hadjinicolaou et al.（2021）はSETX de novo p.Thr8Met変異を有する2名の非血縁患者で早期発症重症多発神経障害を報告した4)。WGCNA（重み付き遺伝子共発現ネットワーク解析）によりALS4特異的転写シグネチャーが同定され、RNA-seqを用いた機能的診断ツールとしての可能性が提示された。
Albaradie et al.（2022）はAPTX遺伝子変異による18の病原性変異が39家系で同定されたことを報告した5)。p.Pro206Leu/p.Val263Gly変異はc.689-690insT変異より軽症（歩行障害軽度・OMA軽度・認知障害なし）であり、c.689-690insT変異は歩行不能率が高く早期発症・低アルブミン血症を伴うより重症な表現型を示した。遺伝子型が予後予測に役立つ可能性を示す。
Innes et al.（2023）は14歳男性でOMAが若年性ハンチントン病（CAG 74）の初発症状であった症例を報告した6)。OMA＋パーキンソニズムを呈する思春期患者における若年性HDの積極的な鑑別の重要性を示す。三反復配列検査はマイクロアレイ・エクソーム検査では検出できないため別途施行が必須である。
Tuncel et al.（2021）はAHI1のホモ接合同義変異c.2106G>Aを有するジュベール症候群患者を報告した7)。同義変異がスプライシングに影響する可能性を示唆し、繊毛病の分子診断において同義変異を見落とさないことの重要性を提起した。
