眼振
下向性眼振（DBN）：SPS患者で視界の揺れとともに報告される。最も代表的な眼振型である。
注視誘発眼振・反跳眼振：水平方向の注視で誘発される眼振。
周期性交代性眼振（PAN）：亜急性小脳失調症患者で報告。
両側水平回旋性衝動性眼振：垂直性サッカードの消失を伴う。
抗GAD抗体症候群の神経眼科的臨床像
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 抗GAD抗体症候群の神経眼科的臨床像とは
Section titled “1. 抗GAD抗体症候群の神経眼科的臨床像とは”グルタミン酸脱炭酸酵素（glutamic acid decarboxylase: GAD）は、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質であるグルタミン酸をガンマアミノ酪酸（GABA）へと変換する酵素である。この酵素に対する自己抗体（抗GAD抗体）は、小脳失調症、スティッフパーソン症候群（stiff person syndrome: SPS）、インスリン依存性糖尿病など多くの臨床症候群に関与する。これらの疾患群はGAD抗体スペクトラム障害（GAD-SD）と総称される3)。
GADにはGAD67とGAD65の2つのアイソフォームが存在する。GAD67は細胞質全体に分布するのに対し、GAD65はシナプス小胞の膜に付着し、神経終末に局在する。GAD65はGAD2遺伝子（染色体10p12.1）にコードされ、シナプス伝達に必要なGABAの迅速な合成を担う2)。
抗GAD抗体の陽性率は一般集団で1.7%、新規診断2型糖尿病患者で3.7〜4.7%（ADOPT試験）とされる。1型糖尿病患者では約80%、SPS患者では約60%に高値の抗GAD抗体が認められる3)。SPSの有病率は100万人に1〜2人と推定されている2)。
抗GAD抗体陽性患者では、以下の神経眼科的所見が報告されている。
- 眼振：下向性眼振、注視誘発眼振、周期性交代性眼振など
- 眼筋麻痺・複視：水平性・エピソード性の複視
- 小脳性眼球運動障害：サッカード異常、追従運動障害
- 自己免疫性網膜症：亜急性進行性視力低下
Q 抗GAD抗体と1型糖尿病にはどのような関係があるか？
A
GADは膵臓のβ細胞にも発現している。1型糖尿病患者の約80%で抗GAD抗体が陽性であり、GAD-SD患者の30〜60%に1型糖尿病が合併する3)。ただし1型糖尿病患者のうちSPSを合併するのは1万人に1人程度と稀である。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”抗GAD抗体症候群の神経眼科的症状は多彩である。
- 複視：水平性が多く、エピソード的または持続的に出現する。
- 視界の揺れ（oscillopsia）：下向性眼振に伴い、物が上下に揺れて見える。
- 視力低下：自己免疫性網膜症による亜急性進行性の視力低下が起こりうる。
SPS関連の全身症状として、体幹・四肢の筋硬直、痛みを伴う筋痙攣、歩行障害がある4)。
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”眼筋麻痺・網膜症
両側性眼筋麻痺：混合型胸腺腫合併例で、水平・上方への眼球運動がほぼ完全に消失した報告がある。
前庭動眼反射（VOR）障害：両側性水平方向VORの障害やVORの遷延。
自己免疫性網膜症：SPS患者で内網状層・外網状層の変性が報告されている。
オプソクローヌス：下向性眼振に加え多方向性の衝動性眼球運動が出現。
Q 抗GAD抗体症候群で最も多い眼の症状は何か？
A
眼振（特に下向性眼振）と複視が代表的である。眼振はSPS・小脳失調症いずれの病態でも出現し、視界の揺れ（oscillopsia）の原因となる。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”抗GAD抗体症候群の病因は完全には解明されていないが、自己免疫性または腫瘍随伴性の病態に関連すると考えられている。
SPSの病型分類
Section titled “SPSの病型分類”SPSには以下の3つの病型が存在する4)。
- Type 1（自己免疫性）：最多。60〜80%に抗GAD65抗体が陽性。他の自己免疫疾患（1型糖尿病、橋本甲状腺炎、悪性貧血など）の合併が多い。
- Type 2（腫瘍随伴性）：全体の10%未満。抗amphiphysin抗体と関連し、乳癌に多い。
- Type 3（特発性）：血清陰性。
誘因と関連因子
Section titled “誘因と関連因子”- 感染症：単純ヘルペスウイルス（HSV）が自己免疫性脳炎の誘因となりうる。単純ヘルペスウイルス関連例では抗ウイルス療法よりも免疫療法で反応が見られ、ウイルス活動そのものでなく自己抗体産生が直接的な引き金と示唆されている。
- 悪性腫瘍：奇形腫、小細胞肺癌、胸腺腫との関連が報告されている。
- 免疫チェックポイント阻害薬：薬剤誘発性の抗GAD関連自己免疫性脳炎の報告がある。
- 造血幹細胞移植後：同種HCT後にGAD-SDが発症した例が6例報告されており、発症までの期間は10か月〜4年である3)。
合併する自己免疫疾患
Section titled “合併する自己免疫疾患”SPS患者20例を対象とした報告では、75%に他の自己免疫疾患が合併していた（甲状腺機能低下症11例、IDDM 7例、重症筋無力症2例、シェーグレン症候群2例など）5)。
さらに95%（19/20例）にグルテン感受性の血清学的証拠が認められ、30%にセリアック病が確認された5)。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”抗GAD抗体症候群の診断は、臨床症状、素因となるリスク因子、臨床検査の結果を総合して行う。
抗GAD抗体の検出
Section titled “抗GAD抗体の検出”- 血清検査：ELISA法で抗GAD抗体価を測定する。SPSでは通常1,000 U/mLを大きく超える高力価を示す。
- 脳脊髄液（CSF）検査：髄腔内での抗体産生を確認する。SPSでは血清・CSFの両方で抗GAD抗体が陽性となるが、1型糖尿病では血清のみ陽性となる4)。
- 間接免疫蛍光細胞ベースアッセイ（CBA）：抗GAD65抗体の特異的な力価測定に使用される1)。
SPSの診断基準
Section titled “SPSの診断基準”2023年にNicholas Hらが提唱した新診断基準は以下の5項目で構成される2)。
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 臨床症状 | 体幹・四肢の硬直、または音・感覚・情動で誘発される痙攣 |
| 臨床徴候 | 筋トーヌス亢進、傍脊柱筋と腹直筋の同期的硬直、腰椎前弯変形 |
| 血清所見 | 高力価抗GAD65抗体（血清/CSF）、または抗GlyR/抗amphiphysin抗体 |
電気生理学的所見（EMGでの傍脊柱筋弛緩不全、音刺激への過大反応、拮抗筋同時収縮）と除外診断を加えて総合的に判定する。
眼科関連検査
Section titled “眼科関連検査”- 眼球電図（EOG）：小脳性眼球運動障害の定性的・定量的解析に用いる。水平・垂直の2次元、さらに回旋も含めた3次元記録が望ましい。
- 脳MRI：小脳萎縮の評価、側頭葉病変（辺縁系脳炎）の検出に有用である1)。
- MRスペクトロスコピー：小脳虫部・半球のNAA/Cr比低下を検出する。SPS患者では93%（14/15例）に小脳異常が認められた5)。
眼球運動障害・複視を呈する疾患として、重症筋無力症、Wernicke脳症、進行性核上性麻痺、多発性硬化症などとの鑑別が重要である。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”抗GAD抗体症候群の治療は、対症療法と免疫調節療法を組み合わせて行う。根治療法は存在しない。
対症療法
ベンゾジアゼピン系：GABA作動性経路を増強し、SPSの対症療法の基礎となる2)。
バクロフェン：GABA_B作動薬。垂直眼振、周期性方向交代性眼振に著効することがある。処方例：ギャバロン錠（5mg）3〜6錠/日、分1〜3。
ダントロレン・チザニジン：筋弛緩薬として併用される5)。
ガバペンチン：追加的な症状緩和効果が期待される5)。
プリズム眼鏡：眼位依存性の眼振による動揺視の軽減に使用する。
免疫調節療法
IVIG：最も広く使用され有効性が証明されている2)。高用量0.4g/kg×7日が有効と報告される2)。
血漿交換療法：病原性抗GAD抗体の除去を目的とする。
ステロイドパルス療法：メチルプレドニゾロン500mg/日×6日3)。
リツキシマブ：IVIG不耐例の代替として考慮される2)。
ミコフェノール酸モフェチル：経口免疫抑制薬として長期管理に使用5)。
Yangら（2025）は、APS-2を合併した抗GAD65抗体関連SPS患者にIVIG（0.4g/kg×7日）を追加投与し、3日目に腹部筋痙攣が消失、7日目に体幹硬直が著明に改善したと報告した2)。1か月後のフォローアップでも症状の再燃は認められなかった。
一方、Hadjivassiliouら（2021）のSPS 20例の報告では、IVIGの長期的有効性は限定的であった（9例に使用、長期有効は1例のみ）。経口免疫抑制薬（ミコフェノール酸モフェチル）のほうが有効であったと報告されている5)。
Q 抗GAD抗体症候群の眼振に対する薬物療法はあるか？
A
バクロフェン（GABA_B作動薬）が垂直眼振・周期性方向交代性眼振・衝動性眼球運動混入に対して著効することがある。処方例はギャバロン錠（5mg）3〜6錠/日である。プリズム眼鏡による動揺視の軽減も試みられる。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”抗GAD抗体がGABA作動性経路を阻害するメカニズムとして、主に2つの説が提唱されている。
GABA産生の直接的阻害
Section titled “GABA産生の直接的阻害”抗GAD抗体がGAD酵素を攻撃し、中枢神経系（CNS）におけるGABAの合成を阻害するという説である。in vitroでの抗GAD IgGの活性がこの機序を裏付ける。
- SPSの場合：アルファ運動ニューロンを制御する抑制性ニューロンが標的となり、骨格筋の過活動を引き起こす。
- 小脳失調症の場合：小脳にはGABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、ゴルジ細胞）が優位に存在するため、これらの細胞が傷害され小脳萎縮をきたす。
シナプス小胞開口放出の阻害
Section titled “シナプス小胞開口放出の阻害”抗GAD抗体がシナプス小胞からのGABA放出を妨害するという説である。GAD65欠損マウスの研究では、低頻度の刺激ではGABA放出が維持されるが、持続的な刺激下ではGABA放出の欠陥が明らかとなった。これはGAD65の欠如が、神経伝達物質の代謝回転が高い時期にシナプス小胞の動員・補充を損なうことを示唆する。
エピトープ認識の違い
Section titled “エピトープ認識の違い”抗GAD抗体は1型糖尿病とSPSで異なるエピトープを認識する3)。
- 1型糖尿病：GAD65の中間部〜C末端の構造エピトープ
- SPS：N末端とC末端の線形および構造エピトープ
この認識パターンの違いが、同じ抗GAD抗体でありながら異なる臨床像を呈する理由の一つと考えられている。
小脳からの抑制性出力障害
Section titled “小脳からの抑制性出力障害”小脳の出力はすべて抑制性である。免疫学的機序による小脳の障害はこの抑制性出力の調節障害を引き起こし、CNSの過剰興奮状態をもたらす5)。免疫性小脳失調では遺伝性・変性型よりもこの過剰興奮が顕著であり、SPSにおける硬直・痙攣や皮質ミオクローヌスとして臨床的に発現する。
Q なぜ抗GAD抗体は小脳に影響を与えるのか？
A
小脳にはGABA作動性ニューロン（プルキンエ細胞、ゴルジ細胞）が豊富に存在する。抗GAD抗体によるGABA産生・放出の障害はこれらの細胞に選択的に影響を及ぼし、小脳萎縮や眼球運動障害の原因となる。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”グルテン感受性とSPSの関連
Section titled “グルテン感受性とSPSの関連”Hadjivassiliouら（2021）は、SPS患者20例中19例（95%）にグルテン感受性の血清学的証拠を認め、6例にセリアック病を確認した。グルテンフリー食（GFD）により12/19例が改善し、7例はGFD単独で長期管理が可能であった5)。グルテン感受性が抗GAD関連疾患の免疫応答を駆動している可能性が示唆されている。
造血幹細胞移植後のGAD-SD
Section titled “造血幹細胞移植後のGAD-SD”Sanoら（2025）は、同種造血幹細胞移植後にGAD-SDと1型糖尿病を発症した症例を報告した。移植後の免疫再構築の異常が自己免疫反応を惹起した可能性がある。これまでに6例のHCT後GAD-SD発症例が報告されており、発症までの期間は10か月〜4年である3)。
SPSとインスリノーマの合併
Section titled “SPSとインスリノーマの合併”Sibillaら（2025）は、抗GAD抗体陽性のSPS（type 1）にインスリノーマを合併した初の症例を報告した。腫瘍摘出後の神経症状の改善は部分的かつ一過性であった4)。
新規治療薬の可能性
Section titled “新規治療薬の可能性”efgartigimod（FcRn阻害薬）は、SPS・重症筋無力症合併例での有効性が報告されており、抗GAD関連疾患に対する新たな治療候補として注目されている2)。自家造血幹細胞移植も難治例への選択肢として報告されている5)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Sapana T, Li W, Tian F, et al. A case report of anti-GAD65 antibody-positive autoimmune encephalitis in children associated with autoimmune polyendocrine syndrome type-II and literature review. Front Immunol. 2023;14:1274672.
- Yang Y, Jiang H, Yang W, et al. The IVIG treatment response in autoimmune polyendocrine syndromes type 2 with anti-GAD65 antibody-associated stiff person syndrome: a case report and literature review. Front Immunol. 2025;15:1471115.
- Sano S, Ogura T, Takachi T, et al. Glutamic acid decarboxylase antibody-spectrum disorders and type 1 diabetes mellitus in a patient following allogenic hematopoietic cell transplantation with review of literature. Endocr J. 2025;72(3):333-340.
- Sibilla M, Beccuti G, Belcastro S, et al. Association of type 1 stiff-person syndrome and insulinoma: a case report and narrative review. Hormones. 2025;24:883-890.
- Hadjivassiliou M, Zis P, Sanders DS, Hoggard N, Sarrigiannis PG. Stiff Person Syndrome and Gluten Sensitivity. Nutrients. 2021;13:1373.