筋萎縮性側索硬化症の神経眼科的徴候

ひとめでわかるポイント

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は上位・下位運動ニューロンを侵す進行性神経変性疾患で、年間発症率は10万人あたり約2〜3人である。
外眼筋運動ニューロンは疾患の非常に後期まで通常温存されるが、矩形波ジャーク・追従眼球運動障害・サッケード異常などの眼球運動障害は認められる。
球麻痺発症型ALSは脊髄発症型と比較して眼球運動異常をより高率に呈する。
C9orf72変異を持つALS患者では網膜内核層に特異的な沈着物が報告されており、OCTで検出可能である。
リルゾール（グルタミン酸放出抑制薬）が唯一の確立された疾患修飾薬であり、約3ヶ月の生存期間延長効果を持つ。
平均生存期間は診断後2〜5年で、5年生存率は約20%、予後は型・発症年齢・呼吸機能に左右される。

1. 筋萎縮性側索硬化症の神経眼科的徴候とは

筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis: ALS）は、脊髄・脳幹・大脳皮質の上位運動ニューロン（UMN）および下位運動ニューロン（LMN）を選択的に侵す進行性の神経変性疾患である。随意筋の筋力低下・筋萎縮・線維束性収縮・構音障害・嚥下障害を呈し、最終的に呼吸不全で死亡する。

疫学

発症率は15歳以上の人口10万人あたり年間約2〜3人であり、ヨーロッパでも同様の頻度が報告されている⁷⁾。有病率は白人・男性・60歳以上で最も高い。男性は女性の1.2〜1.5倍のリスクを持つ。平均発症年齢は孤発性ALSで62歳（ピーク：58〜63歳）⁴⁾、家族性ALSでは47〜52歳と有意に若い⁴⁾。

病型分類

ALSは臨床的に4病型に分類される。

原発性側索硬化症：UMNのみが障害される
肢発症型ALS：UMN＋LMNが障害される典型型
進行性筋萎縮症：純LMN型
球麻痺発症型ALS：脳幹から症状が始まり、球麻痺・構音障害・嚥下障害が先行する

神経眼科的意義

眼科的所見はALSのどの段階でも現れうるが、外眼筋を支配する動眼神経・滑車神経・外転神経核は疾患の非常に後期まで通常温存される。一方で、固視制御・追従眼球運動・サッケードに関与する脳幹ネットワークが侵されることで、様々な眼球運動異常が生じる。前部視路（網膜・視路）の変化も報告されており、神経眼科的評価はALS管理の重要な一側面である。

Q ALSで眼の症状が出ることはあるのか

外眼筋運動ニューロンは後期まで保たれる傾向があるが、矩形波ジャーク・追従眼球運動障害・サッケード異常などは比較的早期から認められる。C9orf72変異を持つ患者では網膜内核層の変化がOCTで検出可能であるなど、前部視路の関与も報告されている。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

ALSの初期症状は身体のどの部位にも現れうる。

筋力低下・筋萎縮：四肢遠位部から始まることが多い
線維束性収縮：筋肉がピクつく自覚
構音障害・嚥下障害：球麻痺発症型では初発症状となる
呼吸困難：進行期に出現し、最終的に呼吸不全へ至る
振動視（oscillopsia）：視界が揺れる感覚。FEWDON-MND（指伸展筋筋力低下と下向き眼振を特徴とする運動ニューロン疾患）患者で報告されている²⁾

臨床所見（眼球運動異常）

固視異常

矩形波ジャーク（square-wave jerks）：固視中に生じる短い水平方向の共同サッケード（<2°）。小脳虫部またはomnipause neuronの機能障害が原因とされる。パーキンソン病・PSP・小脳失調・MSなど他疾患でも認める。

サッケード低測定（hypometria）：目標への到達が不十分なサッケード。

追従眼球運動異常

歯車様追従運動（cogwheeling）：スムースパシュートが途切れ、歯車状になる。

サッケード測定異常（dysmetria）：過小または過大な修正サッケードを伴う。

球麻痺発症型ALSでは脊髄発症型より異常な追従眼球運動・サッケード測定異常がより一般的である。

下向き眼振（downbeat nystagmus）：FEWDON-MNDの特徴的所見として報告されている。FEWDON-MNDは2025年時点で14例が報告されており、発症年齢中央値24.5歳（IQR 18.5〜36.8歳）、女性優位（M:F = 4:10）である²⁾。緩徐進行性の経過をたどり、呼吸障害は稀である。

また、ALS with chorea（舞踏運動合併ALS）のレビュー21例中4例で眼球運動障害が報告されている⁸⁾。

臨床所見（前部視路の変化）

ALS疾患プロセスにおける前部視路（網膜・視路）への関与が報告されている。

OCTおよび組織病理学的研究：C9orf72変異を持つALS患者の網膜内核層（inner nuclear layer）に特異的な沈着物が確認されている
神経線維層（nerve fiber layer）の軸索変性：別のALS患者で報告されている
コントラスト感度の低下と前部視路変化が相関する可能性が示唆されている

Q 矩形波ジャーク（SWJ）とはどのような症状か

矩形波ジャークは固視中に生じる短い水平方向の共同サッケード（<2°）で、目が一瞬ずれてすぐ戻る現象である。小脳虫部またはomnipause neuron（サッケード抑制ニューロン）の機能障害が原因とされる。患者が自覚することは少ないが、固視不安定の原因となりうる。

3. 原因とリスク要因

遺伝的要因

SOD1遺伝子変異：銅/亜鉛スーパーオキシドジスムターゼをコードし、家族性ALSの最も一般的な原因（日本では特に多い）。誤折り畳みタンパク質の細胞質内凝集とタンパク質分解障害を引き起こす。日本で最も一般的なFALS変異の一つであるSOD1 p.L127S変異では、男性優位（M:F = 12:3）、発症年齢28〜79歳、低浸透率が特徴である³⁾
SOD1 G41D変異：発症年齢13〜63歳、生存期間は数ヶ月〜28年と表現型の多様性が大きい⁶⁾
C9orf72遺伝子変異：機能喪失変異と毒性機能獲得変異の両方が特徴。家族性ALSの主要原因であり、ALSとMS・NMOSDの合併例にも関与する
DYNC1H1変異：ダイニン重鎖遺伝子変異がALS-FTDスペクトラムに関与する可能性がある⁷⁾

ミトコンドリア関連因子

MT-ND6遺伝子変異（m.14484T>C）がALSと合併した症例が報告されており、若年発症（36歳）のALSにLHON（レーベル遺伝性視神経症）関連変異が共存していた⁴⁾。ミトコンドリアDNA欠失は孤発性ALS患者で健常対照より多いことが示されている⁴⁾。

主なリスク因子

高齢（発症ピーク：60代）
男性（女性の1.2〜1.5倍）
白人
家族歴（家族性ALSは全患者の約5〜10%で、通常優性遺伝）
自律神経機能障害：ALSの独立した進行因子であり、より急速な機能低下・短い生存と関連する¹⁾

Q 家族性ALSと孤発性ALSの違いは何か

家族性ALSは全ALS患者の約5〜10%を占め、SOD1・C9orf72などの遺伝子変異が原因で、発症年齢が47〜52歳と孤発性（62歳）より若い傾向がある。残る90〜95%が孤発性ALSであり、環境因子や複合的な要因が関与すると考えられているが、詳細は未解明である。

4. 診断と検査方法

ALSは主に臨床診断である。特異的なバイオマーカーは現在確立されておらず、他の疾患の除外が重要である。

診断基準

基準名	概要
El Escorial基準	1部位でのUMN+LMN進行性徴候、または2部位以上でのLMN徴候。他疾患の除外が条件
あわじ基準	El Escorial基準の改訂版。EMG所見を重視
Gold Coast基準	最新の診断基準。より包括的な診断を可能にする⁴⁾

神経生理学的検査

**筋電図（EMG）**はALS診断において最も重要な補助検査である。

急性脱神経所見：線維運動（fibrillations）、正の鋭い波（positive sharp waves）
慢性脱神経・再支配所見：大振幅・長持続時間の複雑な運動単位電位（MUAPs）
線維束性収縮（fasciculations）
神経伝導速度検査：感覚反応は保持、運動振幅は正常または低下

FEWDON-MNDの電気診断では、橈骨神経のCMAP振幅低下が特徴的であり、針筋電図で慢性運動軸索喪失の所見（大振幅・長持続時間のMUAP、募集低下）が全例に認められる。活動性脱神経（PSW・fibrillation）は稀〜軽度である²⁾。

画像検査

MRI：他の診断を除外するために使用。T2/FLAIR画像での皮質脊髄路（CST）高信号はUMN変性の相関所見として注目されている
多重フラクタル（MF）解析：前頭葉灰白質のMF指標によりALS-中心窩網膜厚+群（高信号あり：21例、年齢52.1±11.3歳）とALS-中心窩網膜厚-群（高信号なし：27例、年齢58.9±8.7歳）を98%の精度で分類可能とする研究がある⁹⁾
光干渉断層計（OCT）：網膜内核層の沈着物や神経線維層の変化を検出可能。前部視路変化のモニタリングに有用

鑑別診断

ALSは以下の疾患との鑑別が重要である。

重症筋無力症：神経筋接合部疾患。疲労性の筋力低下、反復刺激試験で鑑別
末梢神経障害：感覚障害を伴うことが多く、EMGで鑑別
多巣性運動ニューロパチー：GM1抗体陽性、伝導ブロック
甲状腺機能亢進症：甲状腺機能検査で鑑別
多発性硬化症（MS）：ALSとMSの合併例が33例報告（1986〜2023年）。女性優位（25/33例）。MS発症平均41歳、ALS発症平均52歳¹⁾。急速な運動・球麻痺症状の進行はMS合併のred flagとなる
NMOSD（視神経脊髄炎スペクトラム障害）：ALS+NMOSD合併は極めてまれ（3例報告）。AQP4抗体陽性で鑑別⁵⁾
FOSMN（顔面発症感覚運動ニューロパチー）：瞬目反射検査がALSとの鑑別に有用。FOSMN早期でR2成分の遅延・欠如が特徴的
FEWDON-MND：指伸展筋筋力低下＋下向き眼振。SMAとの鑑別も必要
Huntington病（HD）合併ALS：有病率は10億人あたり2〜6例。HTT遺伝子CAG反復増幅が最多⁸⁾

5. 標準的な治療法

ALSに対する根治療法は現在存在しない。管理の目標は機能低下の遅延・症状緩和・QOL維持である。

疾患修飾薬

以下に主要な疾患修飾薬を示す。

薬剤名	機序	効果
リルゾール（Riluzole）	グルタミン酸放出抑制	約3ヶ月の生存期間延長
エダラボン（Edaravone）	フリーラジカル除去・酸化ストレス軽減	機能低下の抑制

リルゾールの標準用量は50 mg 1日2回（bid）である¹⁾。

合併症に対する薬物療法

ALS with chorea合併例：ハロペリドール（2 mg 1日3回）＋リルゾール（50 mg bid）で不随意運動の頻度が軽減した症例報告がある⁸⁾
ミトコンドリア疾患合併ALS：エネルギー補充・ビタミン補充療法（カクテル療法）＋リルゾールの組み合わせが報告されている⁴⁾
FEWDON-MND：現時点で特異的治療法は確立されていない²⁾

多職種連携管理

ALSの包括的管理には多職種チームによるアプローチが不可欠である。

呼吸管理：非侵襲的陽圧換気（NPPV）、気管切開・人工呼吸の適応判断
栄養管理：嚥下障害に対する経管栄養（PEG）導入
コミュニケーション支援：AAC（補助代替コミュニケーション）機器の導入
眼科的評価：疾患プロセス中の眼の障害に対処するための定期的な多職種アセスメントが重要

予後

生存期間は診断後2〜5年が典型的である。5年生存率約20%、10年生存率約10%、20年以上生存は約5%と報告されている。予後不良因子として球麻痺発症型・高齢発症・早期呼吸筋障害が挙げられる。FEWDON-MNDは緩徐進行性で呼吸障害が稀であり、ALSより良好な予後を示す²⁾。

Q 現在ALSに対する根治療法はあるのか

根治療法は現在存在しない。リルゾールが唯一の確立された疾患修飾薬であり、約3ヶ月の生存期間延長が報告されている。エダラボンは機能低下の抑制効果が示されている。SOD1変異に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドなど新たな治療薬が研究・開発段階にある。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

タンパク質処理障害

SOD1変異：誤折り畳みタンパク質の凝集と細胞質内蓄積、タンパク質分解障害を引き起こす
SOD1 p.L127S変異の病理所見：下位運動ニューロンの喪失が主体で軽度のUMN関与。集塊性硝子様封入体（CHIs）が特徴的であり、神経フィラメントと膨張ミトコンドリアで構成される（電子顕微鏡）。ユビキチン・p62・SOD1陽性であった³⁾。後索・Clarke核・脊髄小脳路の変性も認められる³⁾
TDP-43陽性封入体：ALS-MS合併例の剖検で運動皮質・脊髄に確認されている¹⁾

RNA処理障害

RNA結合タンパク質（TDP-43・FUSなど）の核外移行と細胞質内封入体形成がALSの主要な病態である。FUS変異がALS-MS合併例で報告されている¹⁾。C9orf72変異では機能喪失と毒性機能獲得（RNA fociの形成・ジペプチドリピートタンパク質の産生）の両機序が病態に寄与する。

ミトコンドリア機能障害

Wu et al.（2025）はMT-ND6遺伝子（m.14484T>C）変異を持つ若年発症ALS患者（36歳女性）を報告した⁴⁾。筋生検では約30〜50%の筋線維に束状萎縮を認め、電子顕微鏡でミトコンドリア増殖と膨張が確認された。ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの機能障害がALSの病態に関与する可能性を示している。

眼球運動障害の機序

外眼筋運動ニューロン（動眼・滑車・外転神経核）は疾患後期まで通常温存される。眼球運動異常が生じる機序として以下が想定される。

球麻痺発症型ALSの脳幹病理：より広範な脳幹病理→脳幹の眼球運動ネットワーク損傷→眼症状が出現
矩形波ジャーク：小脳虫部またはomnipause neuronの機能障害が主な機序とされる

灰白質変性パターンの多様性

Rajagopalan & Pioro（2024）は多重フラクタル解析によりALS-中心窩網膜厚+群（皮質脊髄路T2高信号あり）とALS-中心窩網膜厚-群で異なる灰白質変性パターンを示した⁹⁾。ALS-中心窩網膜厚+群では前頭葉でのMF変性パターンが顕著であり、ALS-中心窩網膜厚-群では皮質（neuronopathy）または脊髄（distal axonopathy）レベルでの変性が示唆された。従来のVBMや皮質厚解析では有意差が検出されなかった。

血液脳関門の破壊と自己免疫機序

ALS患者で血液脳関門（BBB）・血液脊髄関門の障害が認められており、脊髄実質への免疫グロブリンG蓄積が確認されている。BBB破壊がNMOSDの発症誘因となる可能性が報告されている⁵⁾。ALSとMSの合併機序として、変性プロセスと炎症プロセスの共存→活性酸素種・一酸化窒素産生のカスケード→細胞死・アポトーシスという機序が提唱されている¹⁾。HLA-B*18:01A抗原が神経炎症と神経変性の両方の活性化に関与する可能性も示唆されている¹⁾。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

SOD1変異に対する治療薬開発

Inoue et al.（2025）はSOD1 p.L127S変異家族性ALS患者の病理学的特徴を詳細に記述し、SOD1変異に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）などの標的治療薬開発の重要性を強調した³⁾。早期遺伝子診断による早期治療介入が予後改善の鍵となる可能性がある。

FEWDON-MNDの疾患実体としての確立

Theuriet et al.（2025）は14例のFEWDON-MND患者の電気生理学的特徴を詳細に報告した²⁾。病態生理は未解明であるが遺伝的原因が最も可能性が高いと考えられており、C9orf72・SOD1・ALSパネル遺伝子検査はいずれも陰性であった。CK値の軽度上昇（280〜748 UI/L）が全3例で認められており、新たな疾患実体として認識が進んでいる。

ALSとMSの合併メカニズム解明

Aljthalin et al.（2024）は1986〜2023年の33例のALS-MS合併症例を系統的にレビューした¹⁾。C9orf72変異が両疾患の橋渡し因子となる可能性、およびHLA-B*18:01A抗原が神経炎症・神経変性双方を活性化する可能性を指摘した。自律神経機能障害がALS進行の独立した予測因子として注目されている。

ミトコンドリア遺伝子とALSの関連

Wu et al.（2025）はALSにLHON関連ミトコンドリア変異（m.14484T>C）が共存した詳細報告を行い、700例のヨーロッパ人研究ではミトコンドリアDNAハプログループとALSの有意な関連がないことも示した⁴⁾。CHCHD10変異などミトコンドリアタンパク質をコードする遺伝子がFTD-ALSスペクトラムに関与する可能性が引き続き研究されている。

多重フラクタル解析による画像バイオマーカー

Rajagopalan & Pioro（2024）は前頭葉灰白質の多重フラクタル（MF）解析により、対照群・ALS-中心窩網膜厚+・ALS-中心窩網膜厚-の3群を98%の精度で分類できることを示した⁹⁾。従来のVBMや皮質厚解析では有意差が検出されなかった部分をMF指標が捉えており、新たなバイオマーカーとしての活用が期待される。

DYNC1H1変異とALS-FTDスペクトラム

Mentis et al.（2022）はALS患者でDYNC1H1遺伝子のp.Q1369R変異を初めて同定した⁷⁾。細胞質ダイニン重鎖をコードするDYNC1H1は逆行性軸索輸送・神経細胞移動・タンパク質リサイクルに関与しており、このタンパク質安定性を増加させる変異がALS-FTDスペクトラムに関与する可能性を提唱した。

8. 参考文献

Aljthalin R, Alrfaei B, Hakami A, et al. Multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: is there an association or a red flag? BMC Neurology. 2024;24:307.
Theuriet J, Campana-Salort E, Leonard-Louis S, et al. Electrophysiological Abnormalities in Finger Extension Weakness and Downbeat Nystagmus Motor Neuron Disease (FEWDON-MND): About 3 Cases and Review of the Literature. Muscle & Nerve. 2025;71:644-650.
Inoue K, Nishiyama A, Hikawa R, et al. Familial ALS With p.L127S (L126S) Variant of the Cu/Zn SOD1 Gene: Two Autopsy Cases and Literature Review. Neuropathology. 2025;45:e70028.
Wu JY, Huang YH, Hsiao CT, et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis With Concurrent LHON-associated m.14484T>C Mutation. Rev. Neurol. 2025;80(11):44110.
Kim JY, Kim SM, Kim YJ, et al. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with seropositive neuromyelitis optica spectrum disorder: a case report. Medicine. 2021;100(22):e26065.
Zhao X, Yi J, Li H, et al. The G41D mutation in SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis exhibits phenotypic heterogeneity. Medicine. 2022;101(8):e28961.
Mentis AF, Dardiotis E, Rikos D, et al. A novel variant in DYNC1H1 could contribute to human amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia spectrum. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2022;8(3):a006096.
Zhang A, Sun X, Bai Q, et al. Coexisting amyotrophic lateral sclerosis and chorea: A case report and literature review. Medicine. 2022;101(47):e31752.
Rajagopalan V, Pioro EP. Differing patterns of cortical grey matter pathology identified by multifractal analysis in UMN-predominant ALS patients with and without MRI signal change. J Neurol Sci. 2024;459:122945.