多発性硬化症

ひとめでわかるポイント

1. 多発性硬化症とは

多発性硬化症（Multiple Sclerosis; MS）は、中枢神経系（CNS）の白質に炎症性の脱髄性病変が発生し、多彩な神経症状が再発と寛解を繰り返す疾患である。グリオーシスによる瘢痕硬化性病変が特徴であり、通常は中枢神経のみが侵されて末梢神経系は障害されない。

疫学

米国での推定有病率は1〜1.5/1,000人である¹⁾。世界では210万人が罹患し、北半球・南半球の高緯度地域に多く分布する。発症平均年齢は15〜45歳で、診断時の平均年齢は30歳である。日本の教科書では好発年齢は15〜50歳で女性（20歳代後半がピーク）に多く、男女比は1:2.9とされている。

臨床サブタイプ

MSには以下の4つの主要サブタイプがある。RRMS（再発寛解型）は25〜29歳で発症し、SPMSは40〜49歳で発症することが多い¹⁾。

RRMS

再発寛解型（Relapsing-Remitting MS）：最も多いサブタイプ。再発が24時間以上持続し、発作間には完全または部分的な寛解がみられる。

SPMS

二次性進行型（Secondary Progressive MS）：RRMSから移行。寛解期にも進行性に障害が蓄積する。

PPMS

一次性進行型（Primary Progressive MS）：初発から進行性に障害が蓄積する。再発なく緩徐に進行する。

CIS

臨床的孤立症候群（Clinically Isolated Syndrome）：MSとなりうる初回の臨床エピソード。早期治療開始を可能にする。

Q 多発性硬化症にはどのようなタイプがあるのか？

MSはRRMS（再発寛解型）・SPMS（二次性進行型）・PPMS（一次性進行型）・CIS（臨床的孤立症候群）の4つのサブタイプに分類される。最も多いのはRRMSで、再発と寛解を繰り返す。SPMSはRRMSから移行し、PPMSは初発から進行性に障害が蓄積する。

2. 主な症状と臨床所見

Qian Zhang, Jian Li. Seesaw nystagmus with internuclear ophthalmoplegia from bilateral dorsomedial pons and left thalamus infarction: a case report. Journal of Medical Case Reports. 2019 Nov 29; 13:352. Figure 1. PMCID: PMC6883617. License: CC BY.

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自覚症状

患者の75%で初発症状は単独の愁訴であり、45%が運動・感覚症状、20%が視覚症状として発症する。

眼症状

視神経炎：最大20%が初発症状として呈し、75%が生涯に少なくとも1回経験する。片眼性の痛みのある視力低下として発症し、数時間〜数日かけて生じ数週間持続する。
眼窩痛：92%に認められ、眼球運動で悪化する。
視力低下の分布：視力1.0以上10%、0.5〜0.7が25%、0.1〜0.4が29%、0.1未満が36%と報告されている。
色覚異常：88%に認められる。コントラスト感度低下、中心暗点（最も一般的な視野欠損）を伴う。
Uhthoff現象：体温上昇（入浴・運動など）により症状が一時的に悪化する現象。体温上昇後数分で生じ1時間以内に消失する。
複視：核間性眼筋麻痺や脳幹病変による眼球運動障害で生じる。

全身神経症状

四肢の脱力・筋力低下、錐体路障害（Babinski徴候）
しびれ・有痛性強直性けいれん・三叉神経痛
Lhermitte徴候（頸部前屈時に電撃様疼痛が脊髄方向に走る）
排尿障害・運動失調・振戦
シャルコーの三徴（構音障害・運動失調・振戦）
眼振・多幸感・抑うつ

増悪は急性〜亜急性に発症し数日〜数ヶ月持続する。85%で症状改善・消失が得られるが、10〜15%では後遺症が残存する。

臨床所見

RAPD（相対的求心性瞳孔障害）：視神経炎で機能障害が軽度でも異常を示す感度の高い所見。
視神経乳頭浮腫：患者の1/3にみられる。乳頭腫脹を伴う前部視神経炎は日本では約5割（欧米では約35%）に認められる。
球後視神経炎：早期には乳頭異常がなく、4〜6週後に乳頭蒼白を来す。
RNFL菲薄化：急性視神経炎の約70%で観察される。無症候性のMS患者でも観察されることがある。
核間性眼筋麻痺（INO）：約30%に発生。患側の内転制限・遅延と対側の外転時眼振が特徴。輻湊運動は保たれる。
腫瘤様MS（Tumefactive MS）：直径2cm以上の脱髄病変で、mass effect・浮腫・開輪状増強を示す稀な亜型。有病率は1〜3/1,000 MS例とされる²⁾。
ぶどう膜炎：1〜2%に発生（一般人口の約10倍）。

Q 視神経炎はどのような症状で気づくことが多いのか？

片眼性の痛みのある視力低下として発症することが多い。眼窩痛は92%に認められ、眼球運動で悪化するのが特徴である。また、体温上昇（入浴・運動）により症状が一時的に悪化するUhthoff現象もみられる。

3. 原因とリスク要因

MSの正確な原因は不明だが、自己免疫的な機序が発症に関わると考えられている。

遺伝的要因

一卵性双生児の一致率25〜30%、二卵性5%、非双生児兄弟姉妹3%
HLA多型が最も強い感受性遺伝子座
100以上のリスク遺伝子座が同定されており、大部分が免疫調節に関与するタンパク質をコードする

環境因子

EBV・HHV感染後の発症・悪化との関連が報告されている
高緯度地域での高い有病率：日照時間の減少とビタミンDレベル低下との関連が示唆されている
感染、場所、気候、ストレス、職業、食事などの関与も報告されている

Q 多発性硬化症の発症に遺伝は関係するのか？

遺伝的要因は関与するが、一卵性双生児でも一致率は25〜30%にとどまる。HLA多型や100以上のリスク遺伝子座が同定されているが、遺伝的素因だけでなく環境因子も発症に重要な役割を果たすと考えられている。

4. 診断と検査方法

診断基準

2017年McDonald基準（2024年改訂版）が用いられる。中枢神経の脱髄病変の時間的・空間的多発性（DIT/DIS）を証明することが基本である。2024年の改訂では視神経が5番目の地形的部位として追加された。日本では2015年の厚生労働省の多発性硬化症診断基準もある。

空間的多発性（DIS）の5つの地形的部位は以下の通り。

視神経（2024年改訂で追加）
脳室周囲
皮質下/皮質
テント下
脊髄

時間的多発性（DIT）の証明：2回以上の発作、またはMRIでの増強・非増強病変の同時存在、新規T2病変、CSFオリゴクローナルバンドで代替できる¹⁾。

PPMSの診断には1年以上の障害進行に加え、脳T2病変・脊髄T2病変（2つ以上）・CSFオリゴクローナルバンドのうち2項目以上の所見が必要とされる¹⁾。

MRI検査

脱髄プラークはT2高信号病変またはガドリニウム増強病変として検出される。

典型的MS病変：T2高信号、円形/卵円形、長軸3mm以上¹⁾
Dawson’s fingers：脳室周囲に髄液の流れに沿って配列する病変（特徴的所見）
特徴的部位：脳室周囲、傍皮質/皮質、テント下、脊髄（頸髄が最多）¹⁾
ガドリニウム増強：急性病変に認められ、通常4週間以下で消失する¹⁾
視神経MRI：脂肪抑制造影T1強調冠状断が必須
NMO/MOGADとの鑑別：MSの視神経炎は片側性・短い病変が特徴

OCT検査

乳頭周囲RNFL（網膜神経線維層）および黄斑部GCIPL（神経節細胞内網状層）の菲薄化は、視神経炎の有無にかかわらずMS患者で観察される
RNFL厚・GCL厚の左右差が以前の視神経炎発作の検出に有用
SD-OCTが推奨される診断ツール

髄液検査

オリゴクローナルバンド（IgG）、IgG増加、ミエリン塩基性蛋白増加
髄液白血球数は軽度上昇にとどまる（>50/mm³は感染症を示唆）¹⁾
κ遊離軽鎖インデックス：2024年McDonald基準に追加。オリゴクローナルバンドとの一致率87%

VEP（視覚誘発電位）

MRIが不確定な場合や疾患の進行予測に有用である¹⁾。早期・無症候性の脱髄をMRI可視化前に検出できる。65%で潜時延長・振幅低下が認められる。

鑑別診断と追加検査

以下の疾患との鑑別が重要であり、非典型例では追加検査を実施する。

疾患カテゴリ	主な鑑別疾患
脱髄疾患	NMO（デビック病）、ADEM、MOGAD
感染性	サルコイドーシス、結核、梅毒、ライム病
自己免疫	SLE、シェーグレン症候群、ベーチェット病
視神経疾患	NAION、LHON、中毒性・代謝性視神経症

非典型例での追加検査：抗AQP4抗体（NMO除外）、抗MOG抗体（MOGAD除外）、血清NfL検査、梅毒血清検査（VDRL/RPR/FTA-ABS）、ANA（SLE）、ACE・リゾチーム（サルコイドーシス）。

5. 標準的な治療法

急性期治療

日本の標準治療はメチルプレドニゾロン1,000mg/日の点滴静注を3日間連続で行うステロイドパルス療法である。3日間点滴後のプレドニゾロン内服（後療法）は行わない。ステロイド内服療法は再発率を高めるとされており行うべきではない。

無治療でも発症から3週間以内に約8割で視力改善が始まるが、パルス療法で改善期間が短縮される。視神経炎の9割以上で視力回復が期待できる。

ステロイドパルス療法が無効の場合は血液浄化療法（血漿交換療法）を行う。海外ではメチルプレドニゾロン500〜1,000mg/日×3〜5日間が用いられる。視神経炎治療試験（ONTT）では、高用量メチルプレドニゾロン静注は視機能・コントラスト感度・色覚の回復時間を改善したが、最終的な視力予後の改善は示されなかった。

再発予防（疾患修飾療法：DMT）

視力低下・視野障害の改善後は、再発予防のために神経内科医との連携のもとでDMTを考慮する。

主要なDMTとその有効性を以下に示す。

薬剤	作用機序	投与法	相対リスク低下
インターフェロンβ	T/B細胞活性・サイトカイン分泌修飾	自己注射	障害進行RR 0.71
酢酸グラチラマー	制御性T細胞調節	自己注射	再発RR 0.82
ナタリズマブ	CNSへの炎症細胞流入阻害	点滴	再発RR 0.56
フィンゴリモド	S1P受容体調節	経口	新規T2病変RR 0.65
テリフルノミド	ピリミジン合成阻害	経口	障害進行RR 0.76
フマル酸ジメチル	酸化ストレス・炎症軽減	経口	再発RR 0.64
アレムツズマブ	抗CD52モノクローナル抗体	点滴	障害進行RR 0.44

抗CD20モノクローナル抗体（オクレリズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ）は再発型MSの標準治療として定着してきている³⁾。

脳病変のない視神経炎でも15年後には25%でMS発症が認められ、脳病変ありでは78%でMSへの移行がみられる。

Q 視神経炎を発症した場合、将来MSになる可能性はどのくらいか？

脳MRIに病変がない場合でも15年後には25%でMSを発症し、脳病変がある場合は78%でMS移行がみられる。視神経炎を発症した患者は神経内科との連携のもと、再発予防のためのDMT適応を検討すべきである。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

MSは自己免疫疾患と考えられている。Tリンパ球が髄鞘を異物として認識し、マクロファージ・サイトカイン・抗体を活性化して髄鞘・軸索を破壊する。髄鞘消失により電気インパルスの伝導が障害され、神経信号伝達が障害される。

T細胞・B細胞の役割

樹突状細胞が過活性化→血液脳関門（BBB）を通過→CNSでTh1/Th17分化を誘導¹⁾
Th17：粘膜類天疱瘡・GM-CSFを放出→BBB透過性増加・単球動員¹⁾
B細胞：自己抗体産生による脱髄・軸索破壊。メモリーB細胞→CSF形質細胞→オリゴクローナルバンド産生¹⁾
B細胞の抗原提示とサイトカイン分泌（抗体産生ではなく）が組織障害の主要なメディエーターであることが明らかになってきた³⁾

視覚路の障害

求心性経路：網膜→脳の感覚伝達。視神経が最も頻繁に障害される。まれに視交叉・視索も障害される。
遠心性経路：瞳孔筋・外眼筋への運動出力。眼球運動障害は40%以上に発生する。
INO（核間性眼筋麻痺）：内側縦束（MLF）の病変→患側の内転障害・遅延＋対側の外転時眼振を来す。

病理学的特徴

活動性プラーク

泡沫状マクロファージ：髄鞘を貪食したマクロファージが集積する。

血管周囲浸潤（perivascular cuffing）：リンパ球が血管周囲を取り巻く特徴的所見。

浮腫性の限局性脱髄病変：急性増悪期にみられる。

慢性プラーク

髄鞘消失：Luxol fast blue染色で確認できる。軸索は保存されるが再髄鞘化が不全。

NAWM病変：正常にみえる白質のびまん性グリオーシス・ミクログリア活性化・BBB破壊。限局的白質病変より臨床的障害と高い相関を示す。

再髄鞘化

オリゴデンドロサイトがCNSの再髄鞘化を担う¹⁾。成人のオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）に依存するが、既存の成熟オリゴデンドロサイトは再髄鞘化に貢献できない¹⁾。

再髄鞘化失敗の主な原因は以下の通りである¹⁾。

OPCの静止化・分化不能
反応性アストロサイトによる阻害因子の分泌
髄鞘デブリのクリアランス障害
加齢によるOPCのmTOR経路機能障害→分化応答の低下

また、皮質・皮質下の灰白質障害も認められ、髄膜にB細胞濾胞様リンパ構造が形成されると、より重症の臨床経過に至ることが知られている¹⁾。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

Frexalimab（CD40リガンド阻害薬）

CD40Lを阻害することで、T細胞と抗原提示細胞（B細胞含む）の共刺激を遮断する新規アプローチである。

Vermersch et al.（N Engl J Med 2024）による第2相試験では、frexalimabはMRIアウトカム（8〜12週における新規ガドリニウム増強病変）においてプラセボに対して明確な有効性を示し、神経組織障害のバイオマーカーである血清NfLの低下も確認された³⁾。進行型MSに対してはミクログリア・マクロファージの不活性化という効果も期待されており、プラークエッジのミクログリアへのCD40Lシグナル遮断による神経保護が理論的に可能とされる³⁾。

現在の高効果DMT（抗CD20薬）に対する臨床的優位性の確立が今後の課題とされる³⁾。

STING1介在オートファジー依存性フェロトーシス

鉄依存性の細胞死であるフェロトーシスがMS神経細胞死に関与することが示された。

Tang et al.（2025）はWoo et al.（Cell, 2024）の研究を解説し、グルタミン酸興奮毒性→カルシウム過負荷→小胞体ストレス→STING1がSTIM1から解離→非典型経路活性化→オートファジー→GPX4（脂質過酸化の中和酵素）のオートファジー分解→フェロトーシスというカスケードを報告した⁴⁾。ヒトMS検体・マウスモデル双方で神経細胞におけるSTING1発現上昇が確認された。STING1阻害薬（C176、H151）は動物モデルでオートファジー依存性GPX4分解を減少させ、神経保護効果を示した⁴⁾。

Q 進行型MSに対する新しい治療アプローチはあるのか？

研究段階では、CD40L阻害薬frexalimabによるミクログリア・マクロファージの不活性化を通じた神経保護³⁾と、STING1阻害によるフェロトーシス（鉄依存性細胞死）の抑制⁴⁾が有望視されている。いずれも現時点では治験・研究段階であり、標準治療ではない。

8. 参考文献

Pape A, Wellman LL, Conran RM. Educational Case: Multiple sclerosis. Acad Pathol. 2022;9:100036.
Tosunoglu B, Gökçe Çokal B, Güneş HN, et al. Tumefactive multiple sclerosis. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2024;37(2):344-347.
Hauser SL. Silencing Immune Dialogue in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2024;390(7):662-663.
Tang D, Kang R, Klionsky DJ. Autophagy-dependent ferroptosis mediates multiple sclerosis. Autophagy. 2025;21(2):257-259.