眼瞼型の所見
石垣状巨大乳頭：上眼瞼結膜に直径1 mmを超える扁平な乳頭が密集し、石垣状を呈する。乳頭の活動性指標は充血の程度と乳頭間の粘性分泌物である。
結膜充血：びまん性の結膜充血を認める。
乳頭頂部のフルオレセイン染色：活動性の高い乳頭は頂部がフルオレセインで染色される。
春季カタル
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 春季カタルとは
Section titled “1. 春季カタルとは”春季カタル（vernal keratoconjunctivitis: VKC）は、結膜に増殖性変化を伴うアレルギー性結膜疾患である。I型アレルギーに加え、Th2細胞主導のIV型過敏反応が病態に関与する。「vernal」は春を意味し、春季に増悪する傾向から名付けられた。
主に高温乾燥地帯（西アフリカ、地中海沿岸、中東、日本、インド）に多い。5歳から25歳の間に発症し、発症年齢のピークは10〜12歳である。男児に多いが、加齢とともに男女差は縮小する。通常は思春期以降に自然寛解するが、12%程度の患者で成人期まで症状が持続する。
VKCは臨床所見の部位により3型に分類される。
- 眼瞼型（palpebral type）：上眼瞼結膜に石垣状の巨大乳頭を形成する。最も多い病型である。
- 眼球型（limbal type）：角膜輪部に腫脹やトランタス斑（Trantas dots）を認める。軽症例では見逃されやすい。
- 混合型（mixed type）：眼瞼型と眼球型の両方の特徴を併せ持つ。
多くの患者に本人または家族のアトピー歴が認められる。一卵性双生児とその父親においてNGS（次世代シーケンシング）によるHLA解析が行われ、HLA-DQB1*05:01、HLA-DRB1*01:01:01、HLA-A*32:01:01がVKCとの関連を示した2)。ただし、直接的な遺伝子座との明確な相関は解明されていない。
Q VKCとアトピー性角結膜炎（AKC）の違いは何か？
A
VKCは10歳未満で発症し上眼瞼結膜の巨大乳頭が主体で、通常は思春期に自然寛解する。一方、AKCは20〜50代で発症し下眼瞼結膜が主に侵され、慢性経過をとり結膜の瘢痕化や角膜混濁を残しやすい。アトピー性皮膚炎に伴う春季カタルは重症化しやすく、両者の鑑別が困難な場合がある。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”
La Rosa M, et al. Allergic conjunctivitis: a comprehensive review of the literature. Italian Journal of Pediatrics. 2013;39:18. Figure 2. PMCID: PMC3640929. License: CC BY.
上眼瞼結膜を翻転した写真。巨大乳頭が密集し、春季カタルに特徴的な上眼瞼病変を示す。掻痒感や粘液性眼脂の背景にあるアレルギー性炎症を視覚化する。
- 瘙痒感：アレルギー性結膜疾患において最も診断特異性の高い自覚症状である。
- 粘液性分泌物：糸を引くような粘液性の眼脂を認める。
- 羞明：角膜合併症の進行に伴い増強する。
- 異物感：巨大乳頭が角膜に接触することで生じる。
- 霧視：角膜上皮障害や角膜プラークが瞳孔領に及ぶと出現する。
- 眼瞼痙攣：重症例で認められる。
活動性の高い状態では、起床時に激しい不快感と眼瞼痙攣・粘液性分泌物のため動けなくなることがあり、「モーニング・ミザリー（morning misery）」と呼ばれる。
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”眼球型の所見
トランタス斑（Horner-Trantas dots）：角膜輪部にみられる白色の斑点で、変性上皮細胞と好酸球からなる。
輪部の腫脹・肥厚：ゼラチン状に見える輪部乳頭が融合することがある。
偽老人環（pseudogerontoxon）：末梢の浅層実質に灰白色の脂質沈着を認める。
角膜合併症は疾患の重症度に応じて進行する。
- 点状表層角膜症：軽症例で最初に出現する角膜上皮障害である。
- 落屑様角膜上皮障害：点状病変が集簇し、剥離した上皮が付着する。
- シールド潰瘍（shield ulcer）：上方の角膜に楕円形の浅い潰瘍を形成する。好酸球由来のMBP（major basic protein）やECP（eosinophil cationic protein）による上皮障害が原因である。
- 角膜プラーク：シールド潰瘍底にフィブリンと粘液を含むプラークが沈着する。
VKC瘢痕期の角膜組織学的検討では、上皮過形成、Bowman層の消失、間質の硝子化・血管新生が確認されている3)。免疫組織化学的にはABCG2（輪部幹細胞マーカー）が消失する一方、p63は残存しており、輪部幹細胞の部分的な機能障害が示唆されている3)。
まれな合併症として瞼板結膜の角化がある。長期罹患例で初めて両眼性の瞼板結膜角化が報告され、切除および結膜自家移植で管理された4)。強膜レンズ（PROSE）の装用により矯正視力0.8が得られた4)。
Q シールド潰瘍はなぜ起こるのか？
A
好酸球から放出されるMBP（major basic protein）やECP（eosinophil cationic protein）が角膜上皮に直接的な細胞障害を与える。これに巨大乳頭の機械的摩擦が加わり、上方角膜に楕円形の浅い潰瘍が形成される。潰瘍底にフィブリンと粘液が沈着すると角膜プラークとなり、上皮の再生が妨げられる。活動期にはMBPやECPに抗菌作用があるため感染しにくいが、寛解期のステロイド漫然投与は細菌性角膜炎のリスクを高める。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”免疫学的機序
Section titled “免疫学的機序”VKCは単純なIgE介在性のI型アレルギーのみでは説明できない。CD4陽性Th2細胞主導のIV型過敏反応が重要な役割を果たす。
- Th2細胞：IL-4、IL-5、IL-13などのサイトカインを産生し、好酸球の動員と活性化を促進する。
- 好酸球：結膜擦過検体から一貫して検出される。MBPとECPは角膜上皮への直接的な細胞障害性を有する。
- マスト細胞：IgEを介した脱顆粒により即時相（ヒスタミン放出）と遅発相（ロイコトリエン産生）の二相性反応を生じる。
- 年齢・性別：5〜25歳の男児に多い。
- 気候：高温乾燥地帯で有病率が高い。花粉やアレルゲンへの曝露が多いことが一因と推測される。
- アトピー素因：アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎の合併・家族歴が多い。
- 内分泌的因子：思春期以降に有病率が低下することから、ホルモンの関与が推測されている。VKC患者では成長ホルモン欠損（GHD）の有病率が高いという報告がある5)。
VKCやアトピー性角結膜炎はアレルギー性角膜疾患として感染性角膜炎のリスク因子でもある6)。
Q なぜ男児に多いのか？
A
正確な機序は解明されていないが、性ホルモンが結膜局所の好酸球動員に促進的に作用するという仮説がある。思春期以降に男女差が縮小し、症状も軽減することから、内分泌的な因子の関与が示唆されている。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”特徴的な臨床所見（石垣状巨大乳頭、トランタス斑、シールド潰瘍）と季節性の瘙痒感から臨床的に診断する。上眼瞼の翻転による巨大乳頭の確認が重要である。
- 結膜擦過物中好酸球検査：擦過検体から好酸球が検出されればアレルギー性炎症の証拠となる。
- 涙液IgE検査（アレルウォッチ®涙液IgE）：VKCでは陽性率94.7%と高い診断率を示す。
- 血清抗原特異的IgE検査：原因アレルゲンの同定に有用である。
局所でI型アレルギーを証明できれば確定診断群、全身で証明できれば準確定診断群となる。
| 鑑別疾患 | 鑑別のポイント |
|---|---|
| アトピー性角結膜炎（AKC） | 20〜50代発症、下眼瞼結膜主体、慢性・瘢痕化 |
| 季節性アレルギー性結膜炎 | 増殖性変化なし、乳頭軽度 |
| 巨大乳頭結膜炎（GPC） | CL・義眼などの異物が原因 |
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”抗アレルギー点眼薬を基盤とし、重症度に応じて免疫抑制点眼薬・ステロイド点眼薬を組み合わせる。改善後はまずステロイドを漸減・中止し、次いで免疫抑制点眼薬を漸減する。再燃時は免疫抑制点眼薬を再開し、それでも抑制できない場合にステロイドを追加する。
抗アレルギー点眼薬
メディエーター遊離抑制薬：マスト細胞膜を安定化しヒスタミンの遊離を抑制する。クロモグリク酸ナトリウムなど。
H1受容体拮抗薬：ヒスタミンの受容体結合を競合的に阻害する。オロパタジン、エピナスチンなど。瘙痒感が強い場合に選択する。
免疫抑制点眼薬
シクロスポリン点眼液（0.1%）：2006年発売。1日3回点眼。眼球型VKCにより有効とされる。
タクロリムス点眼液（0.1%）：2008年発売。1日2回点眼。シクロスポリンより免疫抑制効果が強く、アトピー性皮膚炎合併例に有効とされる。
| 薬剤 | 濃度 | 点眼回数 | 特徴 |
|---|---|---|---|
| パタノール® | 0.1% | 1日4回 | H1受容体拮抗＋遊離抑制 |
| フルメトロン® | 0.1% | 1日4回 | 低吸収性ステロイド |
| タリムス® | 0.1% | 1日2回 | 免疫抑制（タクロリムス） |
| パピロックミニ® | 0.1% | 1日3回 | 免疫抑制（シクロスポリン） |
| リンデロン® | 0.1% | 1日4回 | 高力価ステロイド |
ステロイド使用の注意点
Section titled “ステロイド使用の注意点”VKCは若年者に多い疾患であり、若年者ほどステロイドレスポンダー（ステロイド緑内障）の割合が高い。定期的な眼圧測定が必須である。ステロイドの長期不適切使用は緑内障や白内障のリスクとなる。
角膜合併症の管理
Section titled “角膜合併症の管理”- シールド潰瘍・角膜プラーク：潰瘍底やプラークをゴルフ刀またはスパーテルで掻爬する。VKCが寛解してから施行する。活動期に行うと上皮欠損が遷延し感染リスクが上昇する。
- エキシマレーザー治療的角膜切除術（PTK）：混濁を残さず切除できることが多い。
- 羊膜移植：上皮欠損が遷延する場合に被覆目的で行う。
難治例の管理
Section titled “難治例の管理”免疫抑制点眼薬とステロイド点眼薬でコントロールできない場合は、ステロイド内服、ステロイド瞼板下注射、巨大乳頭切除術を考慮する。小児へのステロイド内服は成長障害の問題があり、できるだけ短期間の処方とし小児科との連携が必要である。巨大乳頭切除術は炎症細胞の減量が目的であり完全切除は不要だが、術後も免疫抑制点眼薬・ステロイド点眼薬の継続が必須である。ただし、免疫抑制点眼薬の進歩により外科的治療が必要となる頻度は大幅に減少している。
Q シクロスポリンとタクロリムスはどう使い分けるか？
A
タクロリムスはシクロスポリンより免疫抑制効果が強く、重症例やシクロスポリンに反応しない例に選択される。シクロスポリンは眼球型VKCにより有効、タクロリムスはアトピー性皮膚炎を合併する症例により有効とされる。治療指針ではパターン1〜4の重症度分類に基づき、軽症例ではシクロスポリンから開始し、効果不十分であればタクロリムスに変更する。タクロリムスによるプロアクティブ療法（寛解後も低頻度で継続）は再燃予防に有効である。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”I型アレルギーとIV型過敏反応の複合
Section titled “I型アレルギーとIV型過敏反応の複合”VKCの病態はI型アレルギー（即時型）とIV型過敏反応（遅延型）の両方が関与する複合的な免疫反応である。
I型アレルギーでは、涙液中に飛入した抗原がIgEを介してマスト細胞の脱顆粒を引き起こす。即時相ではヒスタミンが遊離され充血と瘙痒を生じ、遅発相ではロイコトリエンなどの新規合成メディエーターが炎症を増幅する。
IV型過敏反応では、Th2細胞がIL-4、IL-5、IL-13を産生し好酸球の動員・活性化を促進する。活性化した好酸球はMBP、ECPなどの細胞障害性蛋白を放出し、角膜上皮への直接的な障害を引き起こす。
JAK/STAT経路の関与
Section titled “JAK/STAT経路の関与”近年、Th2サイトカインのシグナル伝達にJAK/STAT経路が重要な役割を果たすことが注目されている。JAK1はIL-4、IL-5、IL-13、IL-31およびTSLP（thymic stromal lymphopoietin）のシグナル伝達を媒介し、アレルギー性炎症の中心的な経路となっている1)。
乳頭の基本病態は血管新生反応である。結膜上皮の肥厚と上皮下の炎症細胞増殖を伴い、線維性組織が乳頭状に隆起する。中心に血管があり、その周囲にリンパ球や形質細胞を主体とした細胞浸潤を認める。硬い瞼板の上で生じるため上眼瞼結膜に好発する。
輪部幹細胞への影響
Section titled “輪部幹細胞への影響”VKC瘢痕期の角膜ボタンの組織学的検討では、上皮過形成、Bowman層の消失、間質の硝子化および血管新生が確認された3)。免疫組織化学ではABCG2（輪部幹細胞マーカー）が消失する一方、基底細胞マーカーのp63は保持されていた3)。この結果はVKCによる輪部幹細胞障害が完全な幹細胞不全ではなく部分的な機能障害であることを示唆しており、角膜移植（DALKやPKP）後の予後評価に重要な知見である3)。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”JAK阻害薬による新規治療
Section titled “JAK阻害薬による新規治療”重症VKCとアトピー性皮膚炎を合併した18歳女性において、JAK1選択的阻害薬であるウパダシチニブの内服開始後2か月で巨大乳頭の著明な平坦化が得られた1)。血清IgE 8973 IU/mLと著しい高値を示す難治例であったが、タクロリムス点眼との併用で良好な経過をたどった1)。
JAK1はTh2サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13、IL-31）およびTSLPのシグナル伝達を媒介する1)。ウパダシチニブによるJAK1阻害はこれらのサイトカインを包括的に抑制し、従来の免疫抑制点眼薬に抵抗する重症例への新たな治療選択肢となる可能性がある1)。
HLA遺伝子と疾患感受性
Section titled “HLA遺伝子と疾患感受性”一卵性双生児とその父親のVKC家系においてNGS（次世代シーケンシング）によるHLA解析が行われ、HLA-DQB1*05:01、HLA-DRB1*01:01:01、HLA-A*32:01:01がVKCとの関連を示した2)。VKCにおけるNGSベースのHLA解析としては初の報告である2)。
角膜組織学と輪部幹細胞
Section titled “角膜組織学と輪部幹細胞”VKC瘢痕期の角膜組織を免疫組織化学的に検討した研究では、3例4眼（DALKまたは全層角膜移植施行例）において上皮過形成、Bowman層消失、間質硝子化、血管新生が確認された3)。ABCG2陰性・p63陽性の所見から部分的な輪部幹細胞機能障害と結論された3)。
稀な合併症：瞼板結膜角化
Section titled “稀な合併症：瞼板結膜角化”長期罹患（小児期発症から20年以上）のVKC患者で両眼性の瞼板結膜角化が報告された4)。これはVKCにおける瞼板結膜角化の初めての症例報告である4)。病変切除と結膜自家移植で管理され、4年間再発なく経過した4)。強膜レンズ（PROSE）装用により矯正視力0.8（20/25）が達成された4)。
成長ホルモン欠損との関連
Section titled “成長ホルモン欠損との関連”VKC患者における成長ホルモン欠損（GHD）の有病率上昇が報告されている5)。11歳男児のVKC症例でGHDの合併が確認され、タクロリムス点眼とフルオロメトロン点眼への変更後6週間で著明な改善を得た5)。GH療法がCRPやIL-6などの炎症マーカーを低下させるとの報告もあり、VKCの病態へのGHDの関与が注目されている5)。
その他の新規治療の動向
Section titled “その他の新規治療の動向”生物学的製剤として、抗IgEモノクローナル抗体であるオマリズマブの有効例が報告されている。また、抗IL-4受容体α抗体であるデュピルマブについてアトピー性角結膜炎を対象とした臨床試験が進行中であり、VKCへの応用も期待される。
Q JAK阻害薬は今後VKC治療に使われるか？
A
ウパダシチニブ（JAK1選択的阻害薬）が難治性VKCに有効であったとする症例報告がある1)。JAK1はTh2サイトカインのシグナル伝達を包括的に媒介するため、理論的にはVKCの病態に合致した作用機序を持つ。ただし、現時点ではVKCに対する適応承認はなく、症例報告の段階にとどまる。今後、安全性と有効性を検証する臨床試験が待たれる。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Mima R, et al. Refractory vernal keratoconjunctivitis with atopic dermatitis improved by upadacitinib: a case report. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;35:102069.
- Artesani MC, et al. Next-generation sequencing HLA typing with monozygotic twins and their father with vernal keratoconjunctivitis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(7):1549-1553.
- Jaffet J, et al. Histopathological and immunohistochemical analysis of corneal buttons in vernal keratoconjunctivitis. Ocul Surf. 2022;24:24-32.
- Kate A, et al. Tarsal conjunctival keratinization in long-standing vernal keratoconjunctivitis: a case report. BMC Ophthalmol. 2022;22:182.
- Fukushima A, Tabuchi H. A case of vernal keratoconjunctivitis with growth hormone deficiency. Cureus. 2022;14(10):e30615.
- American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease Preferred Practice Pattern Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(2):P1-P47.