ゼラチン状
半透明の隆起性腫瘤：最も一般的な形態。結膜血管がヘアピン状の走行を示す。
栄養血管：異常に拡張・蛇行した栄養動脈が悪性増殖を示唆する1)。
眼表面扁平上皮新生物（OSSN）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 眼表面扁平上皮新生物（OSSN）とは
Section titled “1. 眼表面扁平上皮新生物（OSSN）とは”1995年にLeeらが提唱した用語であり、角膜・結膜・輪部に生じる非複合型の扁平上皮性腫瘍を包括する1)。眼表面の非色素性腫瘍として最も頻度が高く、単一施設の研究では771例の非メラノサイト性結膜腫瘍のうち23%（179例）をOSSNが占めた1)。
OSSNは以下の病変を含む。
- 結膜上皮内腫瘍（CIN）：非浸潤性の上皮内病変。異形成の程度によりCIN I（軽度）・CIN II（中等度）・CIN III（高度/上皮内癌）に分類される1)
- 扁平上皮癌（SCC）：OSSNの最も進行した型。異形成細胞が基底膜を貫通し実質内に浸潤する1)
- 粘表皮癌：SCCの稀かつ侵襲性の高い亜型。高齢者に多く、黄色の嚢胞成分を有する1)
発生率は地理的差異が大きい。高緯度地域では0.02/10万であるのに対し、赤道近くの低緯度地域では3.5/10万に達する1)。全世界の年齢標準化発生率は0.26/10万/年であり、増加傾向にある1)。アフリカが最も高率（3.4/10万/年）で、HIV・HPV感染の高頻度が寄与する1)。
西半球では60歳以上の白人男性に好発するが、アフリカやアジアの一部ではHIV感染を背景に若年者にも発症し、より侵襲的な経過をとる1)。
病期分類（AJCC第8版 TNM分類）
Section titled “病期分類（AJCC第8版 TNM分類）”AJCC第8版では、原発腫瘍（T）、所属リンパ節（N）、遠隔転移（M）に基づきOSSNを分類する1)。
| 分類 | 定義 |
|---|---|
| Tis | 上皮内癌（上皮内に限局） |
| T1 | 結膜に限局、隣接構造への浸潤なし |
| T2 | 隣接眼構造（角膜・円蓋・涙丘・強膜・眼球）に浸潤 |
| T3 | 眼窩・副鼻腔・眼瞼に浸潤 |
| T4 | 中枢神経系・遠隔部位への浸潤 |
未治療のSCCは眼窩浸潤（約10%）、所属リンパ節転移、稀に遠隔転移を生じ、死亡率は8〜24%と報告される1)。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”
Al Bayyat G, Arreaza-Kaufman D, Venkateswaran N, Galor A, et al. Update on pharmacotherapy for ocular surface squamous neoplasia. Eye Vis (Lond). 2019 Aug 12;6:24. Figure 2. PMCID: PMC6689886. License: CC BY.
前眼部写真で、輪部から角膜表面へ広がるゼリー状の白色隆起病変がみられる。表面不整と境界を伴う結膜角膜病変の広がりが、眼表面扁平上皮腫瘍の外観を示している。
OSSN病変は無症状で偶然発見されることが多い。症状がある場合は、充血・異物感・眼刺激症状が主体である2)。痛みを伴うこともある。視力低下は腫瘍が角膜に波及した場合や眼内浸潤例でみられる。
片側性の血管を伴う腫瘤が最も一般的であり、瞼裂間（鼻側または耳側）の輪部近傍に好発する1)。角膜および球結膜に多く、眼瞼結膜の発症は稀である1)。白人では黄ピンク色、有色人種では色素沈着を伴うことがある1)3)。
白板状
表面の白色化・肥厚：過角化による腫瘍表面の角化。
乾燥した外観：ゼラチン状とは対照的に不透明な白色調を呈する。
乳頭状
乳頭状増殖：HPV関連の形態として知られる4)。
結節状の表面：いぼ状の外観を呈することがある。
結節潰瘍型
稀だが侵襲的：浸潤性新生物を強く示唆する形態1)。
潰瘍形成：他の形態より予後不良。
角膜への波及では、半透明で灰色がかったすりガラス状の外観を呈し、房状（fimbriated）または偽足状の進展形態をとる。
眼内浸潤は稀であるが、前房内の白色腫瘤・前房炎症・続発緑内障として現れることがある2)。
Q OSSNは色素性の病変として現れることがあるか
A
ある。特にHIV陽性の有色人種では、CINが色素性病変を模倣することが報告されている3)。典型的なOSSN所見が乏しい場合でも、HIV陽性者の結膜色素性病変はOSSNを鑑別に含める必要がある。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”OSSNの病因は多因子性である。主要なリスク因子を以下に挙げる1)。
- 紫外線曝露：最大のリスク因子。赤道から緯度30度以内で高率。瞼裂間に好発する理由でもある
- 年齢・性別：60歳以上の男性に多い。屋外職業もリスクとなる
- HIV/AIDS：免疫抑制により10〜13倍のリスク増加3)。アフリカではHIV感染を背景に若年女性でも高率に発症する1)。OSSNがHIV未診断の初期指標となることもある3)
- HPV感染：HPV 16・18型との関連が報告されるが、議論が残る1)
- その他：喫煙、色素性乾皮症、ビタミンA欠乏、化学物質曝露、眼表面の外傷1)
Q HIV感染者はなぜOSSNになりやすいのか
A
HIV感染による免疫抑制が腫瘍免疫監視機構を低下させるためである。HIV陽性者ではOSSNリスクが10〜13倍に増加し3)、若年でも発症する。アフリカではHIV・HPVの重複感染が疾患増加の一因とされる1)。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”OSSNの確定診断は切除生検または切開生検による組織学的検査である（ゴールドスタンダード）1)。4時間未満の小さな腫瘍は切除生検、4時間以上の大きな腫瘍は切開生検が適応となる。
補助的診断法
Section titled “補助的診断法”- 高解像度前眼部OCT（HR-OCT）：上皮の肥厚・高反射・正常組織から異常組織への急峻な移行が特徴的所見。非侵襲的に腫瘍の範囲を評価でき、治療効果のモニタリングにも有用1)4)
- 生体共焦点顕微鏡（IVCM）：細胞レベルの詳細を非侵襲的に評価可能1)
- 印象細胞診・剥離細胞診：表面の異形成細胞を評価するが、浸潤深度の判定は不可1)
診断補助にローズベンガル、リサミングリーン、メチレンブルー、トルイジンブルーなどの特殊染色が用いられる1)。ローズベンガルはアポトーシスや代謝不活性な上皮細胞を鮮明なピンク色に染色し、腫瘍の輪郭を明瞭化する1)。
主な診断モダリティを以下にまとめる。
| 検査法 | 特徴 |
|---|---|
| 生検（組織検査） | ゴールドスタンダード。浸潤深度も評価可能 |
| HR-OCT | 非侵襲的。上皮肥厚・高反射が特徴 |
| IVCM | 細胞レベルの評価。操作が煩雑 |
| 印象細胞診 | 非侵襲的だが表面組織のみ評価 |
OSSNは翼状片・瞼裂斑との鑑別が特に重要である1)。併存することもあり診断が困難となる場合がある。そのほか、角膜パンヌス、日光角化症、化膿性肉芽腫、結膜母斑、悪性黒色腫などが鑑別に挙がる。
Q OSSNと翼状片はどう見分けるのか
A
臨床所見のみでは鑑別が困難な場合がある。HR-OCTでの上皮肥厚・高反射所見、ローズベンガルやメチレンブルーによる特殊染色が鑑別の手がかりとなる1)。確定診断には生検が必要である。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”OSSNの治療は腫瘍のサイズ・浸潤度・患者因子に基づいて個別化する1)。外科的切除と局所化学療法の有効性は同等と報告されている1)。
ノータッチ・テクニック＋凍結療法がゴールドスタンダードである1)。
- 腫瘍を直接把持せず、臨床的正常部位から3〜4mmの安全域を確保して切除する
- 角膜病変には無水アルコールを塗布して上皮を基底膜から剥離し、下層のボーマン層を温存する
- 切除断端・輪部・露出強膜床に二重〜三重の急速凍結融解法による凍結療法を施行する
- 切除部位は羊膜移植で再建することがある
切除断端陽性の場合は術後補助化学療法が推奨される1)2)。凍結療法なし・術後化学療法なしの条件下では眼内浸潤のリスクが高まる2)。
Pikeら（2023）は、切除後に凍結療法・化学療法を行わなかったOSSN症例で、全層輪部欠損を介した眼内播種（前房内腫瘤形成）が生じ、眼球摘出に至った例を報告した2)。ノータッチ・テクニックと凍結療法、および術後化学療法の重要性を強調している。
局所化学療法は単独療法としても術後補助療法としても使用される1)。
マイトマイシンC
マイトマイシンC：0.02〜0.04%点眼。DNA架橋により腫瘍細胞を死滅させる。
有効率：80〜100%。消失までの時間がIFNより短い傾向がある1)。
副作用：眼痛、輪部幹細胞消失、涙点狭窄のリスク。
5-FU
5-フルオロウラシル：S期のDNA・RNA合成を阻害するピリミジンアナログ1)。
有効率：高い。再発率は最大20%。マイトマイシンCやIFNより安価である。
投与法：1%点眼を1週間投与・3週間休薬のサイクルで使用。
IFNα-2b
インターフェロンα-2b：抗増殖・抗ウイルス・免疫調節作用を持つ1)。
有効率：80〜100%。結膜下注射（100万IU/mL）または点眼で投与。
特徴：副作用が少ないが高価で冷所保存が必要。
その他の薬物療法として、抗VEGF薬（ベバシズマブ・ラニビズマブ）は結膜病変に有望な結果を示すが角膜病変への効果は不明確であり、大規模試験が必要である1)。HPV関連患者にはシドフォビルが使用されることがある1)。
AJCC TNM分類に基づく治療方針
Section titled “AJCC TNM分類に基づく治療方針”AJCC第8版に基づく治療アプローチを以下に示す1)。
- T1（≤5mm、結膜限局）：切除生検＋凍結療法、または局所化学療法（MMC・5-FU・IFNα-2b）
- T2（>5mmまたは隣接構造浸潤）：広範切除＋補助化学療法。術前化学療法で腫瘍縮小を図ることもある
- T3-T4（眼窩・遠隔浸潤）：放射線療法の併用、高度浸潤例では眼球摘出術・眼窩内容除去術
再発リスク因子
Section titled “再発リスク因子”再発には以下の因子が関与する1)。
- 大きな腫瘍
- 高齢
- 切除断端陽性
- HIV感染（再発率3〜43%）3)
- 高悪性度
- 栄養血管の存在
- 高増殖指数
Q OSSNの手術と薬物療法ではどちらが効果的か
A
化学療法単独（MMC・5-FU・IFNα-2b）の有効性は手術と同等であることが報告されている1)。腫瘍のサイズや浸潤度、患者の全身状態・アドヒアランスに応じて選択する。4時間以上の大きな病変や多発・再発例では局所化学療法が有利な場合がある。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”発生母地と組織学
Section titled “発生母地と組織学”OSSNは輪部幹細胞から発生すると考えられている1)。大部分の原発性結膜悪性腫瘍は、幹細胞分裂が活発な瞼裂間の輪部近傍に出現する1)。
組織学的に、浸潤性SCCでは悪性扁平上皮細胞が基底膜を貫通し間質内に増殖する1)。CIN I〜IIIは上皮内における異形成の範囲で分類される。上皮全層に及ぶ異形成（CIN III）は上皮内癌と同義である1)。
発癌の分子機序
Section titled “発癌の分子機序”- 紫外線とp53変異：UV-B照射がp53遺伝子に変異を誘発し、アポトーシス制御の破綻から腫瘍発生に至る
- HPVとE6/E7蛋白：高リスクHPV（16・18型）のE6蛋白がp53を分解、E7蛋白がRb蛋白を不活化し、細胞周期制御を喪失させる
- 免疫抑制：HIV感染による腫瘍免疫監視機構の低下がOSSN発生を促進する1)
眼内浸潤の機序
Section titled “眼内浸潤の機序”眼内浸潤は稀であるが以下の経路で生じる2)。
- 直接的な強膜浸潤
- 手術創（切除部位）からの腫瘍細胞播種
- 前毛様血管路を介した拡散
Pikeら（2023）の症例では、切除生検後に全層輪部欠損が形成され、そこを経路として腫瘍細胞が前房内に播種し、角膜後面・隅角・虹彩・毛様体・水晶体にまで拡散した2)。病理学的には上皮内増殖（epithelial downgrowth）の悪性型に類似した所見であった。
粘表皮癌ではムチン染色で異形成扁平上皮細胞と悪性杯細胞が確認される。ムチン成分が優位な場合は臨床的侵襲性が比較的低いとされる。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”放射線療法はOSSNおよびSCCの治療選択肢として検討されている1)。
- 外照射放射線療法（EBRT）：プロトンビームまたはエレクトロンビームが用いられ、隣接健常組織の温存に優れる。眼内浸潤を伴う大型腫瘍に対し眼球摘出を回避できた報告がある1)
- 小線源療法（brachytherapy）：ストロンチウム-90・ヨウ素-125・ルテニウム-106などの同位元素による放射性プラークを使用。切除断端陽性例でも腫瘍制御が達成された報告がある1)
光線力学療法（PDT）
Section titled “光線力学療法（PDT）”バーテポルフィンとレーザーを組み合わせた治療法である1)。パイロット研究では結膜SCCの100%で腫瘍消失が得られ、観察期間中の再発はなかった1)。しかし高コスト・施設の限定・専門的訓練の必要性が普及の障壁となっている。
HPVワクチンによる治療
Section titled “HPVワクチンによる治療”Zeinら（2024）は、2度の切除後に再発した乳頭状OSSN（HPV陽性・p16陽性）に対し、9価HPVワクチン（Gardasil-9）の筋注を6週間間隔で4回投与した4)。3回目投与後に劇的な腫瘍縮小がみられ、HR-OCTでも上皮肥厚・高反射の改善が確認された。ただし根治には至らず、追加の5-FU・マイトマイシンC点眼が施行された。
HPVワクチンのOSSN治療への応用は世界初の報告であり4)、今後の治療選択肢として研究が進められている。ワクチンの治療機序としては、HPV特異的E6/E7癌蛋白の抑制が推測されている4)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tsatsos M, Delimitrou C, Tsinopoulos I, Ziakas N. Update in the Diagnosis and Management of Ocular Surface Squamous Neoplasia (OSSN). J Clin Med. 2025;14(5):1699.
- Pike S, Engelhard SB, Sibug Saber ME, et al. Intraocular Spread of Ocular Surface Squamous Neoplasia Presenting as a Postoperative Anterior Chamber Opacity after Excisional Biopsy. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:194-202.
- Ta J, Manade V, Kotecha MR, et al. Conjunctival Intraepithelial Neoplasia Mimicking a Pigmentary Lesion in an HIV-Seropositive Indian Male. Cureus. 2024;16(4):e58953.
- Zein M, De Arrigunaga S, Amer MM, et al. Therapeutic Response to Treatment of a Papillomatous Ocular Surface Squamous Neoplasia with Intramuscular Human Papillomavirus Vaccine. Cornea. 2024;43(8):1049-1052.