前眼部の異常
マイボーム腺機能不全：マイボーム腺のサイズ縮小と機能低下。涙液浸透圧の上昇と蒸発亢進を招く
眼瞼炎：眼瞼縁の慢性炎症。34.5〜40%の患者に発症する。通常は休薬後1か月で消失する
乾性角結膜炎：涙液層破壊時間（TBUT）の短縮が特徴的。Schirmer試験は正常なことが多い
眼瞼結膜炎：用量依存的。眼瞼縁の炎症・痂皮と乳頭状結膜炎を特徴とする
イソトレチノインの眼症状（Isotretinoin）
1. イソトレチノインの眼症状とは
Section titled “1. イソトレチノインの眼症状とは”イソトレチノイン（isotretinoin、13-cis-レチノイン酸）は、結節嚢胞性挫瘡の治療に用いられるレチノイド（ビタミンA誘導体）である。皮脂腺のサイズ縮小と皮脂産生の抑制により効果を発揮し、通常1日0.5〜1 mg/kgを累積投与量120〜140 mg/kgに達するまで投与する。結節嚢胞性病変の60〜95%が消失し、長期寛解が得られる。
しかし、イソトレチノインは多岐にわたる副作用を有する。98%の患者が何らかの副作用を訴え、そのうち眼の病変は最大8.96%を占める。挫瘡以外にも酒さ・魚鱗癬・毛孔性紅色粃糠疹・扁平上皮癌などの治療に用いられることがある。
最も頻度が高い眼科的副作用はドライアイ・眼瞼炎・マイボーム腺機能不全・結膜炎であるが、角膜異常・視覚変化・網膜障害・水晶体混濁など多彩な眼合併症が報告されている。イソトレチノインの代謝物である13-cis-レチノイン酸はマイボーム腺の健康に有害であることが明らかにされている1)2)3)。
Q イソトレチノインを飲むと必ず目に副作用が出ますか？
A
イソトレチノインによる眼科的副作用の頻度は約9%と報告されており、すべての患者に生じるわけではない。また、用量依存的な傾向があり、1日0.25 mg/kg未満の低用量では副作用の頻度と重症度が大幅に低下する。眼の乾燥感や不快感が最も多い症状だが、大部分は治療終了後に改善する。気になる症状があれば早めに眼科を受診すべきである。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”- 眼の乾燥感・異物感
- 霧視（かすみ目）
- 暗順応の低下
- 羞明（光過敏）
- コンタクトレンズ装用時の不快感
- 眼の充血
- 眼痛
- 夜間視力の低下
角膜・網膜・水晶体の異常
眼科的副作用の一覧
Section titled “眼科的副作用の一覧”| 部位 | 一般的な副作用 | 稀な副作用 |
|---|---|---|
| 眼表面・眼瞼 | ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全 | 霰粒腫、結膜下出血 |
| 角膜 | 角膜炎、角膜混濁 | 角膜ヘルペス活性化 |
| 網膜・視神経 | — | 乳頭浮腫、CRVO、RNFL菲薄化 |
Eggerらの前向き研究では、イソトレチノイン服用55名中34.5%に乾性結膜炎、40%に眼瞼炎が発症した。結膜の細菌叢も変化する可能性が示された。
屈折変化として最大4ジオプターの可逆的近視が報告されている。色覚低下もイソトレチノインとの関連が指摘されるが、ほとんどは休薬後に回復する。
Q イソトレチノインの眼の副作用は治療をやめれば治りますか？
A
多くの眼科的副作用は可逆的であり、休薬後1〜3か月で改善する。しかし、マイボーム腺上皮細胞のアポトーシス（細胞死）を介した変化は永続する場合があり、慢性のドライアイが残存する可能性がある。稀だが、夜盲の永続例も報告されている。治療中に眼症状が出現した場合は、早めに眼科を受診し、必要に応じて用量の調整や休薬を検討すべきである。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”マイボーム腺への直接毒性
Section titled “マイボーム腺への直接毒性”イソトレチノインの眼合併症の中心的メカニズムは、マイボーム腺上皮細胞への直接毒性である。13-cis-レチノイン酸は以下の作用を有する1)3)。
- マイボーム腺上皮細胞の増殖を阻害する
- 細胞死（アポトーシス）を促進する
- 遺伝子発現を変化させる
- シグナル伝達経路を改変する
- 炎症メディエーターとプロテアーゼの発現を促進する
これらの作用によりマイボーム腺が萎縮・角化し、脂質分泌が障害される。涙液の脂質層が減少すると涙液蒸発が亢進し、蒸発亢進型ドライアイが生じる1)2)。
眼科的副作用は用量依存的な傾向がある。
| 投与量 | 副作用の頻度・程度 |
|---|---|
| 1日1 mg/kg | 98%に何らかの副作用 |
| 1日0.5〜1 mg/kg | 標準的な副作用頻度 |
| 1日0.25 mg/kg未満 | 半数は副作用なし |
低用量（1日0.15〜0.40 mg/kg）で累積投与量120 mg/kg未満に抑えることが、眼科的副作用の軽減に推奨される。
その他のリスク要因
Section titled “その他のリスク要因”イソトレチノインは眼表面疾患のリスク因子として、国際的なTFOS（Tear Film & Ocular Surface Society）の分類においても明記されている4)。ニキビ・酒さの治療薬は、ドライアイ・マイボーム腺機能不全・結膜炎症・角膜神経障害などを引き起こしうる4)。
テトラサイクリン系薬剤との併用は特発性頭蓋内圧亢進のリスクを高める。また、血栓素因を有する患者では網膜中心静脈閉塞症のリスク上昇に注意が必要である。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”皮膚科での初期評価
Section titled “皮膚科での初期評価”イソトレチノインの眼科的影響は、皮膚科の定期受診時に最初に検出されることが多い。以下の症状がある場合は眼科へ紹介すべきである。
- 新たな眼痛や持続的な異物感
- 治療に反応しないドライアイ
- 視力低下・夜間視力低下
- 視野変化・色覚変化
- 眼瞼の腫脹・異常
- 結膜分泌物
OSDIアンケートによるスクリーニングが有用である。
- 視力検査：両眼のスネレン視力、必要に応じて石原式色覚検査
- 細隙灯顕微鏡検査：眼瞼結膜炎・マイボーム腺機能不全・角膜混濁・角膜炎の評価
- 涙液機能検査：Schirmer試験（基礎分泌量）、TBUT（涙液安定性）
- 眼底検査：乳頭浮腫・網膜色素異常・黄斑前出血の検出
- 光干渉断層計（OCT）：網膜神経線維層・神経節細胞複合体の菲薄化の評価
- 網膜電図：b波潜時の変化（網膜毒性のスクリーニング）
- 視野検査：対座法または自動視野計による周辺視野の評価
イソトレチノインによるドライアイの特徴として、Schirmer試験は正常であるがTBUTが短縮するパターンが多い。これはマイボーム腺機能不全による蒸発亢進型のメカニズムを反映している2)。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”第一選択：用量調整
Section titled “第一選択：用量調整”眼科的副作用が出現した場合、まず低用量への変更を検討する。1日0.15〜0.40 mg/kgへの減量で多くの症状が軽減する。重症例や症状が持続・進行する場合はイソトレチノインの中止を考慮する。
眼表面の管理
Section titled “眼表面の管理”人工涙液：以下が推奨される。
- 0.1〜0.4%ヒアルロン酸ナトリウム（1日4回）
- 0.25〜1%カルボキシメチルセルロース（1日3〜4回）
- 0.3%ヒドロキシプロピルメチルセルロース（1日4回）
温罨法と眼瞼清掃：マイボーム腺機能不全に対して毎日の温罨法でマイボーム腺脂質を融解し、綿棒による眼瞼縁の清掃を行う。
就寝時の眼軟膏：夜間の角膜乾燥防止に有効である。
その他の管理
Section titled “その他の管理”- 環境調整：乾燥環境の回避、加湿器の使用
- コンタクトレンズ：不快感がある場合は眼鏡への切り替え
- 特発性頭蓋内圧亢進：イソトレチノインの中止と全身性ステロイド投与
- 網膜血管障害：血栓素因のスクリーニングと適切な管理
Q イソトレチノイン治療中にドライアイを予防する方法はありますか？
A
治療開始時から防腐剤無添加の人工涙液を予防的に使用することが推奨される。毎日の温罨法と眼瞼清掃でマイボーム腺の機能を維持することも重要である。一部の研究では、オメガ3脂肪酸の摂取がマイバム（マイボーム腺分泌物）の質を改善する可能性が示されている。また、低用量での投与（1日0.15〜0.40 mg/kg）は眼合併症の軽減に有効である。乾燥環境を避け、必要に応じてモイスチャーゴーグルを使用すべきである。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”マイボーム腺障害のメカニズム
Section titled “マイボーム腺障害のメカニズム”イソトレチノインの眼科的副作用の中心的病態はマイボーム腺障害である。13-cis-レチノイン酸はマイボーム腺上皮細胞に直接作用し、増殖阻害・アポトーシス促進・遺伝子発現変化を引き起こす1)3)。
国際マイボーム腺機能不全ワークショップでは、13-cis-レチノイン酸およびレチノイド全般がマイボーム腺に角化・腺萎縮・分泌異常といった重大な障害を引き起こしうることが報告されている2)。
マイボーム腺の萎縮により涙液の脂質層が減少し、涙液蒸発が亢進する。これが蒸発亢進型ドライアイの病態である。Mathersらの研究では、イソトレチノインがマイボーム腺のサイズ縮小・涙液浸透圧の上昇・涙液蒸発の増加を引き起こすことが示された。
涙腺への影響
Section titled “涙腺への影響”レチノイン酸は涙腺細胞のアンドロゲン受容体発現を低下させ、涙腺細胞の増殖を抑制する2)。これにより涙腺萎縮が生じ、涙液分泌量が減少する可能性がある。ただし、Schirmer試験が正常な患者が多いことから、イソトレチノインによるドライアイの主病態はマイボーム腺機能不全による蒸発亢進であると考えられている。
角膜への影響
Section titled “角膜への影響”イソトレチノインは角膜上皮の肥厚と実質の菲薄化を誘発する。角膜の急峻化も報告されており、屈折変化（近視化）の原因となりうる。これらの変化は休薬後3か月で回復する。
網膜への影響
Section titled “網膜への影響”イソトレチノインが細胞表面や輸送分子上の正常なレチノール結合部位と競合し、桿体・錐体視細胞に障害を与える可能性がある。網膜電図のb波潜時の変化はこの網膜毒性を反映する。血栓素因を有する患者では、イソトレチノインが網膜中心静脈閉塞症のリスクを高めうる。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”オメガ3脂肪酸による予防研究
Section titled “オメガ3脂肪酸による予防研究”全身性イソトレチノイン療法を4か月以上使用した患者を対象とした研究では、下涙点プラグに加えてオメガ3脂肪酸を投与した群で、OSDI・TBUT・涙液浸透圧・Schirmerスコアには有意差がなかったものの、マイバムの質が有意に改善した2)。オメガ3脂肪酸がマイボーム腺機能不全の予防に寄与する可能性が示唆されている。
TFOS DEWS IIIによる位置づけ
Section titled “TFOS DEWS IIIによる位置づけ”2025年のTFOS DEWS IIIでは、イソトレチノイン（13-cis-レチノイン酸）がマイボーム腺の健康に有害であることが改めて確認された3)。マイボーム腺上皮細胞への増殖阻害と細胞死促進がマイボーム腺機能不全誘発の機序として明示されている。
イソトレチノインの眼科的副作用を最小化する至適投与プロトコルの確立、マイボーム腺障害の早期検出マーカーの開発、および予防的介入（オメガ3脂肪酸・涙点プラグ等）の有効性に関する大規模RCTが必要とされる。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Tavares RSN, Maria-Engler SS, Colepicolo P, et al. Skin Irritation Testing beyond Tissue Viability: Fucose-Rich Polysaccharide Restores Epidermal Homeostasis. In: TFOS Lifestyle: Impact of cosmetics on the ocular surface. Ocul Surf. 2024. [nihms-2004149]
- Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
- TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.
- Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS Lifestyle: Impact of elective medications and procedures on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;30:240-253.