疫学
有病率：米国では25万人あたり0.3人と稀である
高有病率地域：南インド・サウジアラビア・アイスランドで頻度が高い
アイスランド：25万人あたり19人と報告されている
日本：比較的まれな角膜ジストロフィである
斑状角膜ジストロフィ
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 斑状角膜ジストロフィとは
Section titled “1. 斑状角膜ジストロフィとは”斑状角膜ジストロフィ（macular corneal dystrophy: MCD）は、角膜実質にグリコサミノグリカンが蓄積する遺伝性の角膜ジストロフィである。常染色体劣性遺伝形式をとり、第16染色体長腕（16q22）に位置するCHST6遺伝子の変異が原因である。フェール角膜ジストロフィ、グレノウ角膜ジストロフィII型とも呼ばれる。
他の多くの角膜実質ジストロフィが常染色体優性遺伝であるのに対し、本疾患は常染色体劣性遺伝をとる点が特徴的である。日本では顆粒状角膜ジストロフィ（I型・II型）、格子状角膜ジストロフィ（I型・III型）、膠様滴状角膜ジストロフィとともに四大角膜ジストロフィに数えられ、これらで角膜ジストロフィ全体の約96%を占める。前二者は常染色体優性遺伝、後二者（膠様滴状・斑状）は常染色体劣性遺伝である。
免疫表現型
I型：角膜・血清ともにケラタン硫酸陰性
IA型：角膜ケラトサイト陽性、血清陰性
II型：角膜・血清ともにケラタン硫酸陽性
臨床的区別：3型とも表現型は同一で鑑別不能
MCDの免疫表現型は、角膜および血清中の硫酸ケラタン量で分類される。
| 表現型 | 角膜ケラタン硫酸 | 血清ケラタン硫酸 |
|---|---|---|
| I型 | 陰性 | 陰性 |
| IA型 | 陽性（細胞内） | 陰性 |
| II型 | 陽性 | 陽性 |
ほとんどの患者はI型またはIA型に分類される。しかし臨床的にはこれらの区別は重要でなく、診察では鑑別できない。
Q 斑状角膜ジストロフィは他の角膜ジストロフィと何が違うのですか？
A
常染色体劣性遺伝をとる点が最大の違いである。顆粒状や格子状ジストロフィは常染色体優性遺伝であるのに対し、本疾患はCHST6遺伝子の両アレルに変異が必要である。また、びまん性の混濁を呈し、角膜全体がスリガラス様に混濁する点も特徴的である。詳細は「病態生理学」の項を参照。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”- 視力低下：最も一般的な主訴である。10〜30歳の間に自覚することが多い
- 眼痛・刺激感：角膜びらんに伴い生じることがある
- 羞明（まぶしさ）：角膜混濁の進行に伴い出現する
- 再発性角膜びらん：角膜上皮の接着異常により繰り返すことがある
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”初期
斑点状混濁：角膜中央部の実質浅層に白く小さな斑点状混濁が出現する
スリガラス様混濁：角膜実質にびまん性の淡い混濁を認める
境界不明瞭：混濁の辺縁は不鮮明で、正常実質との境界が不明瞭である
進行期
全層への進展：混濁は実質全層に及ぶ
周辺部への拡大：中央から周辺部へ混濁が広がる
角膜菲薄化：中央角膜の厚みが減少する
内皮・デスメ膜沈着：深部構造にも異常物質が蓄積する
細隙灯顕微鏡では、角膜全体がびまん性に混濁しており、その中に灰白色の不規則な斑状沈着を認める。スリットで切ると、中央部では混濁が浅層に、周辺部では深層に位置する特徴がある。斑状の病変は同心円状に出現するパターンが多い。輪部にも混濁が及ぶことがあり、この点は他の多くの角膜ジストロフィとの鑑別点となる。
不正乱視の出現は前部実質の沈着に関連する。角膜感受性の低下がみられることもある。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”原因遺伝子はCHST6（carbohydrate sulfotransferase 6）である。16q22に位置し、ケラタン分子の硫酸基転移を担う酵素をコードする。本遺伝子の変異の種類は非常に多い。遺伝子のdeletion of 5’ regionなどが報告されている。
常染色体劣性遺伝であるため、通常は発端者の両親が血族結婚であることが多い。しかし異なる家系同士の結婚による複合ヘテロ接合体でも発症しうる。
- 家族歴：常染色体劣性遺伝のため、両親がともに保因者である必要がある
- 近親婚：発生率が高くなる傾向がある
- 地域性：南インド・サウジアラビア・アイスランドで有病率が高い
Q 遺伝子検査は必要ですか？
A
確定診断には遺伝子検査が有用である。2020年4月より角膜ジストロフィの遺伝子検査は保険収載されており、施設認定を受けた医療機関で実施可能である。ただし多くの施設では未だに細隙灯顕微鏡での臨床診断が主体となっている。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”細隙灯顕微鏡検査
Section titled “細隙灯顕微鏡検査”診断の基本となる検査である。充血や角膜浮腫のない両眼性の角膜混濁をみたら角膜ジストロフィを疑う。MCDでは以下の所見が特徴的である：
- びまん性混濁：角膜全体のスリガラス様混濁
- 斑状沈着：灰白色の不規則な形の多数の混濁
- 同心円状分布：中央部では浅層、周辺部では深層に沈着
スリットレベルでの不連続病変（沈着間に透明部分がある）が多くの角膜ジストロフィの特徴であるが、MCDでは例外的にびまん性の混濁パターンを呈する。
- 前眼部光干渉断層計（OCT）：角膜前層および深層の沈着物を可視化する。患者により沈着の分布に広いスペクトラムがある
- 共焦点顕微鏡：境界不明瞭な高反射物質と正常実質細胞の消失を認める
- 角膜トポグラフィ：角膜頂点の角膜密度上昇と中央角膜菲薄化を示す
- 超音波生体顕微鏡（UBM）：深部混濁や角膜後面の局所的突出を評価できる
確定診断にはCHST6遺伝子の検査が有用である。2020年4月より保険収載されているが、施設認定が必要である。
組織学的には周辺虹彩前癒着染色・アルシアンブルー・コロイド鉄染色で陽性に染色される。低硫酸化ヘパラン硫酸が実質の細胞内外にびまん性に認められる。Bowman膜の断裂がみられ、内皮細胞も同様に染色される。デスメ膜上に滴状角膜（guttae）を認めることがある。
| 疾患 | 遺伝形式 | 特徴 |
|---|---|---|
| Schnyder角膜ジストロフィ | 常染色体優性 | コレステロール結晶・老人環様混濁 |
| 先天性角膜実質ジストロフィ | 常染色体優性 | 出生時から存在・実質肥厚 |
| 斑点状角膜ジストロフィ | 常染色体優性 | フケ状混濁・視力良好 |
その他、後部不定形角膜ジストロフィ（PACD）、デスメ膜前角膜ジストロフィ（PDCD）も鑑別に挙がる。全身性ムコ多糖症も類似所見を呈しうるため考慮が必要である。
Q 斑状角膜ジストロフィはどのように診断するのですか？
A
細隙灯顕微鏡でびまん性の角膜混濁と斑状沈着を確認し、両眼性・進行性であること、家族歴を評価して臨床診断を行う。確定診断にはCHST6遺伝子の検査が有用であり、保険適用で実施可能である。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”進行を直接抑える薬物療法は確立されていない。症状緩和のために以下を行う：
- 人工涙液：眼表面の保護と乾燥防止
- 潤滑剤（眼軟膏）：夜間の角膜保護
- NSAIDs：疼痛管理
- 包帯コンタクトレンズ：再発性角膜びらんへの対応
混濁の程度に応じて深層前層角膜移植（DALK）または全層角膜移植（PKP）を選択する。
- 深層前層角膜移植術（DALK）：内皮病変がない場合に適応となる。全層角膜移植術と比較して内皮損傷や拒絶反応が少ないとされる。自身の角膜内皮を保持するため、移植片拒絶のリスクが低い
- 全層角膜移植術（PKP）：内皮やデスメ膜にも異常が及ぶ場合は全層角膜移植術の適応となる。MCDに対する初回全層角膜移植術の平均年齢は41±4歳である。再移植率は約2.5%
- 治療的角膜切除術（PTK）：再発性びらんを有する患者の視力改善に有用である。反復可能で精密な手技であるが、遠視化や実質混濁を誘発しうる
MCDでは内皮細胞にも異常物質が沈着しうるため、深部まで病変が及んでいる場合は深層前層角膜移植術より全層角膜移植術が選択される傾向がある。
Q DALKとPKPのどちらを選ぶべきですか？
A
内皮やデスメ膜に病変が及んでいない場合は深層前層角膜移植術が第一選択となりうる。深層前層角膜移植術は自身の内皮を温存するため拒絶反応のリスクが低い。ただしMCDでは深部構造にも沈着が及ぶことがあるため、内皮にも異常がある場合は全層角膜移植術が適応となる。術前の詳細な角膜評価に基づいて術式が決定される。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”CHST6遺伝子は糖転移酵素6をコードする。この酵素はケラタン分子への硫酸基転移を担う。遺伝子変異によって酵素活性が不活化されると、ケラタン硫酸の硫酸化が障害され、不完全な低硫酸化ケラタン硫酸が合成される。
角膜透明性喪失の機序
Section titled “角膜透明性喪失の機序”硫酸ケラタンの不足は以下の連鎖的異常をもたらす：
- プロテオグリカン産生障害：ルミカン（lumican）・ケラトカン（keratocan）が十分に生成されない
- コラーゲン線維構築異常：ルミカン・ケラトカンは角膜コラーゲン線維の規則的配列に不可欠である。これらの不足によりコラーゲン線維が細くなり、線維間隔が狭くなる
- 細胞外マトリックスへの沈着：硫酸基が付加されていないケラタンが細胞外マトリックスに異常沈着する
- 角膜透明性の喪失：上記の複合的変化により角膜の透明性が維持できなくなる
グリコサミノグリカンの蓄積は実質細胞（ケラトサイト）の細胞内外に認められる。上皮を除き、Bowman膜・デスメ膜・内皮にも浸潤する。I型では耳介軟骨でも酵素活性の消失が認められ、全身性の硫酸ケラタン代謝異常に続発する可能性が示唆されている。
また、CHST6変異によるオートファジー（自食作用）の阻害がパイロトーシス（炎症性細胞死）を誘導し、疾患発症に寄与する可能性も指摘されている。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”遺伝子標的療法
Section titled “遺伝子標的療法”恒久的な治療戦略として遺伝子標的療法が提案されている。ミースマン角膜上皮ジストロフィにおいて遺伝子編集の可能性が示されており、MCDにおいても将来的な治療選択肢となる可能性がある。ただし開発と臨床応用には多くの課題が残されている。
酵素補充療法
Section titled “酵素補充療法”角膜内に蓄積した硫酸ケラタンを酵素により除去する治療法が研究されている。現時点では臨床応用に至っていない。