自己血清・同種血清
自己血清点眼液は患者自身の全血を遠心分離して得られる血清から調製される。20〜100%の希釈濃度で用いる。同種血清は健常ドナーの血液から得られ、自己採血が困難な患者への代替となる3)。
眼科における血液由来製剤
1. 眼科における血液由来製剤とは
Section titled “1. 眼科における血液由来製剤とは”血液由来製剤とは、ヒト血液を遠心分離・活性化処理して得られる生物学的製剤の総称である。血小板のα顆粒には血小板由来成長因子（PDGF）、上皮成長因子（EGF）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、転換成長因子（TGF）、神経成長因子（NGF）、インスリン様成長因子（IGF）などが蓄えられている。これらの分子が組織微小環境の受容体と相互作用し、炎症の軽減と創傷治癒の促進をもたらす。
眼科における血液由来製剤の使用は1975年のRalphらによる最初の報告に遡る。移動式眼灌流ポンプを用いて血清または血漿を眼表面に供給したケースシリーズであった。以来、自己血清の導入に続き血小板が組織再生の主要な寄与因子であることが示され、多血小板血漿（PRP）製品の開発が進んだ。
血液由来点眼液は天然涙液の機能を模倣し、活性成長因子とメディエーターの濃度を高める新興治療として位置づけられている3)。自己血清、臍帯血清、汎網膜光凝固は遷延性角膜上皮欠損に対しても有益な効果が実証されている4)。
2. 主な適応症と臨床所見
Section titled “2. 主な適応症と臨床所見”血液由来製剤は以下の眼疾患に対して使用される。中等度〜重度のドライアイ症候群が最も多い適応であり、シェーグレン症候群や移植片対宿主病（GVHD）に伴う重症例にも用いられる3)。遷延性角膜上皮欠損（PED）はEGFの高濃度供給が上皮の再生・安定化に寄与するため、主要な適応症の一つである。神経栄養性角膜炎（NK）、角膜潰瘍・デスメ膜瘤、屈折矯正手術後の眼表面障害も治療対象となる。
慢性GVHDでは骨髄移植患者の50〜70%に発症し、最も頻度の高い眼合併症は乾性角結膜炎（KCS）である1)。PRGF膜や自己血清は重症KCSに伴う遷延性角膜びらんや角膜菲薄化に対して使用される1)。
使用対象となる患者の典型的所見として、角膜フルオレセイン染色陽性、涙液層破壊時間（TBUT）の短縮、Schirmer試験値の低下、結膜充血、角膜上皮欠損の遷延化などがある。重症例では角膜潰瘍、角膜菲薄化、穿孔リスクの増大を認める。
Q 血液由来製剤が必要となるのはどのような場合ですか？
A
人工涙液やシクロスポリン点眼などの標準治療に抵抗性を示す中等度〜重度のドライアイ、通常の治療で治癒しない遷延性角膜上皮欠損、神経栄養性角膜炎、角膜潰瘍など、従来の治療法で十分な効果が得られない眼表面疾患に対して使用される。
3. 製剤の生物学的根拠
Section titled “3. 製剤の生物学的根拠”自己血清は天然涙液と類似した複雑な組成を持つ。涙液にはEGF、NGF、TGF-α、ケラチノサイト増殖因子、IGF-1などの成長因子に加え、ビタミンA・E、フィブロネクチン、1500種以上のタンパク質が含まれる3)。血清にもこれらの成分が含まれており、アポトーシスの抑制と上皮細胞の増殖・分化を促進する3)。
汎網膜光凝固の治療効果は血小板α顆粒からのPDGF、TGF-β放出に基づく。これらが線維芽細胞の有糸分裂とコラーゲン合成を誘導し、上皮化を促進する。PRGFは白血球を含まない血小板濃縮血漿であり、炎症反応が軽減される点で他の製剤と異なる。
PRGFには抗炎症作用、抗線維化作用、静菌作用、抗アポトーシス作用がある2)。PRGFは角膜間質線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化を抑制し、創傷治癒後の瘢痕形成を有意に減少させる2)。in vitroおよびin vivo研究では、自己血清と比較して角膜創傷閉鎖および角膜上皮細胞の増殖・遊走において優れた結果を示している2)。
4. 製剤の分類と調製法
Section titled “4. 製剤の分類と調製法”多血小板血漿（PRP）
全血に抗凝固剤（クエン酸ナトリウム）を加えて遠心分離し、血小板を濃縮した血漿画分を抽出する。87.5%の患者でOSDIスコアが改善し、76.1%で角膜染色が減少したと報告されている3)。
成長因子含有血漿（PRGF）
汎網膜光凝固の亜型であり白血球を除去した製剤である。塩化カルシウムによる活性化で凝固経路が触媒され、成長因子の放出とフィブリン網形成が可能となる2)。点眼液、クロット、膜などの形態で使用される。
| 製剤 | 調製法の要点 | 主な特徴 |
|---|---|---|
| 自己血清 | 遠心分離→血清回収 | 涙液類似の成分 |
| 汎網膜光凝固 | 抗凝固剤＋遠心 | 高濃度血小板 |
| PRGF | 汎網膜光凝固＋Ca活性化 | 白血球非含有 |
| UCS | 臍帯血から調製 | 高濃度成長因子 |
| FAB | 指先穿刺 | 簡便・低コスト |
臍帯血清（UCS）は自己血清より高濃度のEGF、TGF-β、NGF、サブスタンスPを含む3)。4℃で最大1ヶ月、−20℃で3ヶ月間安定である3)。臍帯静脈から一度に大量の血清を採取でき、繰り返しの採血が不要という利点がある3)。
PRGF膜の調製では、患者の血液を遠心分離して血漿画分を分離し、塩化カルシウムとトロンビンで活性化する2)。高温でインキュベーションすることで可溶性フィブリノゲンが不溶性フィブリン膜に変換される2)。この膜をEGF、PDGF-AB、TGF-β1、VEGF、IGF-I、FGFなどの成長因子が含まれた状態で組織欠損部に縫着する2)。
Q 汎網膜光凝固とPRGFの違いは何ですか？
A
汎網膜光凝固は血小板を濃縮した血漿全般を指し、白血球を含む場合がある。PRGFは汎網膜光凝固の亜型であり、白血球を除去して塩化カルシウムで活性化した製剤である。白血球を含まないため炎症誘発が少なく、成長因子に富み、抗炎症分子の濃度が高い。点眼液、クロット、フィブリン膜など多様な剤形で使用できる。
5. 臨床応用と治療成績
Section titled “5. 臨床応用と治療成績”ドライアイ症候群
Section titled “ドライアイ症候群”自己血清点眼液に関するCochrane reviewでは、涙液代用剤と比較して短期的な症状改善の可能性が示された3)。7件のRCTのメタ解析では、症状と複数の他覚所見においてより高い有効性が報告されている3)。EULARのタスクフォースは、人工涙液やシクロスポリンで管理不十分な症例に対し自己血清点眼液の使用を推奨している3)。
汎網膜光凝固点眼液の368例のケースシリーズでは、1日6回・6週間の投与で87.5%がOSDIスコアの有意な改善、76.1%が角膜染色の減少を示した3)。シェーグレン症候群15例への涙腺汎網膜光凝固注射では、90日後にすべての患者で角膜染色の減少、Schirmer値の上昇、TBUTの改善を認めた3)。
自己血清 vs 汎網膜光凝固
96例のRCTでは、4週間投与後のOSDI、TBUT、角膜染色、Schirmer値に両群間で有意差を認めなかった3)。汎網膜光凝固は調製時間が短く、シェーグレン症候群に対する有用な代替となる3)。
PRGFの効果
61例のDED患者を含む多施設後方視的研究では、PRGF点眼液使用後3ヶ月で角膜上皮障害と自覚症状が有意に改善し、74.3%で角膜染色が改善した3)。PRGF治療群では角膜神経叢の形態改善も認められた3)。
ネットワークメタ解析では、血小板溶解物または汎網膜光凝固が自己血清よりOSDIと角膜染色を改善したが、エビデンスの確実性は「低い」と評価された3)。
遷延性角膜上皮欠損に対して羊膜移植後も治癒しなかった40例に血清点眼液を使用し、人工涙液と比較して治癒促進と視力回復の改善が報告されている3)。PRGFはステージ2〜3の神経栄養性角膜炎に対し安全かつ効果的な選択肢であり、短期間で高い治癒率を示す。角膜潰瘍ではPRGF膜を単独で、あるいは羊膜と組み合わせて使用する。
角膜dellen（小児例）に対するPRGF膜使用では、術後3週間で膜が吸収され、1ヶ月後にdellen消失を確認した2)。cGVHDに伴う重症KCSでは全層角膜移植やPRGF膜の使用が報告されているが、高度石灰性角膜変性を合併した難治例もある1)。
自己多血小板血漿（APRP）は1995年以来、特発性黄斑円孔の外科的治療に使用されてきた。非常に大きな黄斑円孔ではグリア増殖を増強し、円孔閉鎖を確実にすると推測されている。網膜色素変性症に対する汎網膜光凝固 テノン嚢下注射の予備的結果では、視機能と多局所網膜電図値の有意な改善が報告されている。
Q 血液由来製剤はどのように保存しますか？
A
PRGF点眼液は主要な成長因子やタンパク質を減少させることなく最大12ヶ月間凍結保存が可能である。4℃または室温でも3〜7日間は生物学的活性が維持される。臍帯血清は4℃で最大1ヶ月、−20℃で3ヶ月間安定である。凍結乾燥PRGF点眼液は室温または4℃で少なくとも3ヶ月間特性を維持する。
6. 詳細な作用機序
Section titled “6. 詳細な作用機序”血液由来製剤の治療効果は多層的な機序に基づく。血小板α顆粒から放出されるPDGF、EGF、FGF、TGF-β、NGF、IGFが細胞表面受容体と結合し、増殖・遊走・分化に関わるシグナル伝達経路を活性化する。
フィブリンは組織間隙を架橋し、細胞の増殖と遊走の足場として機能する2)。PRGF膜はこのフィブリン架橋効果を利用し、深部角膜潰瘍の治療や層状角膜移植における生体接着材として前臨床研究で使用されている2)。
PRGF特有の機序として、白血球非含有であるため炎症性サイトカインの放出が抑制される点がある。これにより角膜間質線維芽細胞が筋線維芽細胞へ分化するのを防ぎ、瘢痕やヘイズの形成を有意に抑制する2)。さらにPRGFの静菌作用はグラム陽性菌に対する防御効果を有する。
PRGFは酸化ストレス環境下の網膜色素上皮（RPE）細胞においても細胞毒性を軽減し、ミトコンドリア活性と細胞生存能を維持することがin vitroで示されている。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”TFOS DEWS IIIレポートでは、血液由来点眼液がドライアイ治療の新興アプローチとして位置づけられ、RCTとメタ解析による有効性のエビデンスが集約されている3)。自己血清および同種血清の両方について、症状と他覚所見の改善が示されているが、調製法の標準化と普及拡大が課題である3)。
指先穿刺自己血（FAB）は革新的な方法として注目される3)。多施設RCTでは従来療法に加えた1日4回のFAB適用で、OSDIスコアが有意に改善した3)。16例の前向きケースシリーズでも角膜染色、TBUT、視力、眼快適性の改善が報告されている3)。患者に優しく低コストであるが、治療中止4週間後に効果が減弱する点が課題である3)。
屈折矯正手術領域では、PRGF がLASIK後の神経再生を誘導してドライアイの発症を抑え、PRK後の角膜創傷治癒を刺激してヘイズ形成を減少させることが示されている。今後は調製プロトコルの国際的統一、長期フォローアップを伴う大規模RCT、血小板製剤の分類体系の確立が求められる。
Q 指先穿刺自己血（FAB）法とはどのような方法ですか？
A
指先を穿刺して少量の自己全血を採取し、直接眼表面に適用する方法である。採血・遠心分離などの複雑な調製が不要で、患者自身が簡便に行える点が利点である。多施設RCTで従来療法への上乗せ効果が確認されているが、中止後に効果が減弱するため、継続的な使用が必要となる。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Solaz Ruiz MG, Azorín Pérez L, Cauto Picazo C, et al. Acute calcareous corneal degeneration in a patient with chronic graft-versus-host disease. Rom J Ophthalmol. 2024;68(1):53-56.
- Rahhal-Ortuño M, Fernández-Santodomingo AS, Martínez-Rubio C, et al. Use of plasma rich in growth factors (PRGF-Endoret) fibrin membrane to cover corneal dellen. Rom J Ophthalmol. 2021;65(3):293-295.
- Tear Film & Ocular Surface Society. TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025;279.
- American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease PPP Panel. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. San Francisco, CA: AAO.