軽度〜中等度
周辺部静脈拡張・蛇行：遠周辺部から始まる網膜静脈の怒張。強膜圧迫を併用した間接検眼鏡検査で確認可能。
周辺部出血：周辺網膜の点状・斑状出血が先行する。
ソーセージ様（数珠状）変化：網膜静脈の分節状拡張。WM（マクログロブリン血症）に特徴的な所見。
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症・過粘稠度関連網膜症
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. ワルデンシュトレームマクログロブリン血症・過粘稠度関連網膜症とは
Section titled “1. ワルデンシュトレームマクログロブリン血症・過粘稠度関連網膜症とは”ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Waldenstrom macroglobulinemia; WM）は、モノクローナルIgMを過剰産生する悪性リンパ増殖性疾患である。非ホジキンリンパ腫の一種で、リンパプラズマ細胞性リンパ腫（lymphoplasmacytic lymphoma）とも称される。骨髄やリンパ節が多形性Bリンパ球に占拠され、血清IgMの大量増加を引き起こす。
1944年、スウェーデンの内科医ヤン・ゴスタ・ワルデンシュトレームが、血清粘稠度の上昇に起因する症状を持つ2例を初めて報告した。その三徴は粘膜出血・視覚変化・神経学的異常であった。「過粘稠度症候群（hyperviscosity syndrome）」という用語は1965年にFaheyによって命名された。
発症率は年間100万人あたり2〜5例と稀な疾患である1)。診断時の中央年齢は約69歳、男女比は約2:1と男性優位である1)。白人に多く、50歳未満での発症は稀である。血液がん全体の1〜2%を占める。
WM患者の約30〜40%に、血清過粘稠度に起因する網膜症が生じる。眼科的所見がWMの初発症状となることがあり、散瞳眼底検査が診断の端緒になる場合もある。
Q WMによる網膜症はどの程度の頻度で起こるか？
A
WM患者の約30〜40%に過粘稠度関連網膜症が生じる。特にIgM蛋白が3g/dL以上になると、過粘稠度症候群をきたしやすく眼底変化が出現しやすいとされている。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”過粘稠度関連網膜症の眼症状は、主に網膜循環障害に起因する。
- 視力低下：黄斑浮腫・漿液性黄斑剥離・網膜出血が中心窩に及んだ場合に生じる。黄斑が侵されていない段階では視力が保たれることがある。
- 変視症（metamorphopsia）：黄斑部の浮腫や網膜変形により直線がゆがんで見える1)。
- 一過性視力障害（一過性黒内障）：眼底所見を伴わずに一過性の視力低下をきたすこともある。
- 霧視：硝子体出血が生じると霞んで見える。
- 全身症状の合併：頭痛・めまい・鼻出血など過粘稠度に由来する症状を伴うことが多い1)。
眼底所見は過粘稠度の程度と相関する。本疾患は全身疾患であるため、必ず両眼性に現れる。
重度
中心部出血・黄斑浮腫：出血が後極部・黄斑に及び、視力低下をきたす。
視神経乳頭浮腫：進行した過粘稠度に伴い乳頭腫脹が出現する。
漿液性黄斑剥離：網膜下液の貯留。放置すると永久的視力喪失につながりうる。
網膜静脈閉塞症（両側性）：重度の静脈圧迫・怒張が進行した場合に生じる。
出血の性状は微小血管瘤・点状・斑状（dot-blot）・火炎状と多彩である。FA（蛍光眼底造影）では網膜循環時間の延長、毛細血管無灌流、微小血管瘤が確認される。WMの症例で血漿交換前後のFAを記録した報告では、周辺白色中心性病変部の閉塞と毛細血管脱落が観察された1)。OCTは黄斑浮腫と外核層の過反射材料（hyperreflective material）のモニタリングに有用である1)。
Q 視力が保たれていても治療が必要か？
A
黄斑部が侵されていない段階では、周辺部出血があっても視力に影響しないことがある。しかし漿液性黄斑剥離や黄斑浮腫が進行すると永久的な視力喪失につながりうる。WMに対する全身治療によって網膜所見は数か月かけて改善していくため、眼科的評価を定期的に行い、内科医と連携した総合的管理が重要である。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”WMは主に孤発性疾患と考えられているが、遺伝的背景も報告されている。患者の多くに6q21-22.1の欠失が認められ、第一度近親者にもB細胞疾患が見られる例がある。
IgM-MGUS（意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症）を既往に持つ場合、将来WMを発症するリスクが著しく高まる。大部分のWMはMGUSに続いて発症する。
その他のリスク要因として、C型肝炎との関連、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患が挙げられている。
過粘稠度を引き起こす機序
Section titled “過粘稠度を引き起こす機序”血清IgMの増加が過粘稠度の主因である。IgMは3g/dL以上になると高頻度に過粘稠症候群をきたし、眼底変化が出現しやすいとされている。
- 人種・性別：白人および男性（全患者の55〜70%）に多い。
- 年齢：診断時中央年齢は約69歳1)。50歳未満での発症は稀。
- 遺伝的素因：6q欠失、MYD88 L265P変異（欠如は予後不良と関連）。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”全身診断（WM本体の診断）
Section titled “全身診断（WM本体の診断）”WMの確定診断には以下の2つの主要基準（メイヨークリニック基準）を満たす必要がある。
- 任意のサイズのIgMモノクローナル蛋白（Mピーク）の検出
- 骨髄における10%以上のリンパプラズマ細胞性リンパ腫細胞の検出
主な検査手順は以下の通りである。
- 血球計数（白血球分画含む）：血球減少・貧血の評価
- 血清蛋白電気泳動・免疫固定法：IgMモノクローナル蛋白の検出と定量
- 血清粘稠度測定：過粘稠度症候群の評価（4 cP未満：症状なし、5 cP超：症状出やすい）
- 骨髄穿刺・生検：多形性リンパ球増殖、ダッチャー小体（PAS染色陽性の細胞質内封入体）の確認
- 免疫組織化学・フローサイトメトリー：B細胞プロファイル（表面IgM、CD19、CD20、CD22、CD79a）確認
- CT（胸部・腹部・骨盤）：リンパ腫の全身評価
眼底所見がWMの初発症状となることがある。過粘稠度症候群が疑われる場合は、徹底した眼科的検査が推奨される。
- 散瞳下眼底検査：静脈怒張・ソーセージ様変化・出血・乳頭浮腫・黄斑浮腫・漿液性網膜剥離の確認。初期では強膜圧迫を併用した間接検眼鏡検査で遠周辺部の病変を確認する。
- OCT（光干渉断層計）：黄斑浮腫・漿液性黄斑剥離・外核層過反射材料のモニタリング1)
- FA（フルオレセイン蛍光眼底造影）：網膜循環時間の延長、毛細血管無灌流、微小血管瘤の評価1)。蛍光眼底造影では循環時間延長・静脈コイル状蛇行・毛細血管透過性亢進が認められる。
- OCT-A（OCT血管造影）：非侵襲的な網膜灌流評価が可能。血管密度の定量的モニタリングに有用であり、治療効果の客観的指標となりうる1)
過粘稠度関連網膜症の眼所見は他疾患と類似することがある。
- IgM-MGUS・多発性骨髄腫：血液疾患性の過粘稠度網膜症。骨髄・電気泳動所見で鑑別。
- 中心網膜静脈閉塞症：静脈性の閉塞像類似。WMでは両眼性・全身疾患の背景が特徴。
- 糖尿病網膜症・高血圧網膜症：両眼性の網膜出血をきたすが、白斑など他の所見や全身疾患歴で鑑別。
- 貧血網膜症：汎血球減少を伴うWMでの貧血の合併に注意。
Q 眼底所見がWMの診断のきっかけになることはあるか？
A
ある。散瞳下眼底検査における特徴的な所見（両眼性の網膜静脈ソーセージ様拡張・網膜出血）が初期診断のきっかけとなることがある。眼科医が過粘稠度症候群を疑った場合は、血液内科への紹介と血清蛋白電気泳動・粘稠度測定を促すことが重要である。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”WMの治療は、急性期の過粘稠度症候群の管理と、IgM産生を抑制する根本的な全身治療の2段階で行われる。眼科的治療は全身治療と並行して適宜行う。
急性期：血漿交換療法（plasmapheresis）
Section titled “急性期：血漿交換療法（plasmapheresis）”過粘稠度による急性症状（網膜症・神経症状・出血傾向）に対する第一選択である。IgMの80%以上が血管内に存在するため、血漿交換が効果的である。
- 血清IgMを35〜48%減少させる効果がある。
- 2008年の9例を対象とした研究では、血漿交換後に網膜静脈径が平均15.3%縮小した1)。
- 本症例報告では、3回の血漿交換後に白色中心性周辺網膜病変が著明に改善し、変視症・頭痛・めまいも改善、視力が20/25から20/20へ回復した1)。
- ただし血漿交換はIgMを一時的に低下させるに過ぎず、根本的治療にはならない。
全身化学療法
Section titled “全身化学療法”血清IgMをコントロールし再上昇を防ぐために化学療法を行う。
- BR（ベンダムスチン＋リツキシマブ）：R-CHOPと比較した第3相ランダム化試験で無増悪生存期間の延長が示されており1)、近年好んで用いられるレジメンである。忍容性が高い。
- R-CHOP（リツキシマブ・シクロホスファミド・ドキソルビシン・ビンクリスチン・プレドニゾン）：幹細胞を温存するレジメン。リツキシマブの追加は毒性増加なく行える。
- DRC（デキサメタゾン・リツキシマブ・シクロホスファミド）：忍容性が高く、疾患進行抑制期間が比較的長い。
原疾患の全身治療が優先されるが、網膜病変に応じた眼科的介入も行う。内科医との密な連携のうえで眼科的病状を報告することが重要である。
- 抗血小板療法・抗凝固療法：網膜静脈の著明な拡張・蛇行・網膜中心静脈閉塞症様所見に対して考慮する。
- レーザー光凝固：無血管領域が生じている場合は、汎網膜光凝固（散在状）を行い、網膜新生血管の発生・硝子体出血を予防する。
- 硝子体手術：硝子体出血が自然吸収しない場合の適応となる。
- OCT・FAによる定期モニタリング：網膜所見は内科的治療が奏効すると数か月かけて改善していく。経過中に異常所見が残存することもある。
Q 血漿交換の後も化学療法を続ける必要があるか？
A
血漿交換はIgMを一時的に低下させるに過ぎない。IgMの再上昇を防ぐためには、続いて化学療法によるWMそのものの治療が必要である。血漿交換と化学療法を組み合わせることで網膜所見の長期的な改善が期待できる1)。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”IgMによる過粘稠度の機序
Section titled “IgMによる過粘稠度の機序”WMの中心的な病態は、クローナルなリンパプラズマ細胞による骨髄浸潤と五量体IgMの過剰産生である。
IgMは以下の特性により、血液粘稠度を著しく上昇させる。
- 大型五量体構造：サイズが大きいため大部分が血管内にとどまり、水と結合して凝集体を形成する。
- カチオン性（正電荷）：負に帯電した赤血球を引き寄せ、赤血球間の反発力を低下させる。
- 連銭形成（rouleaux formation）：赤血球が積み重なる現象を引き起こし、血流抵抗をさらに高める。
正常な血清粘稠度は体温下で水の1.4〜1.8倍（cP）である。複数の研究によれば、4 cP未満では過粘稠度症状は起こりにくく、5.0 cPを超えると症状が出やすい。
網膜への影響
Section titled “網膜への影響”粘稠度は細静脈（venules）で最も高くなる。粘性流体が細静脈壁を破り、微小血管出血を引き起こす。これが網膜での中心網膜出血・血管拡張として観察される。
- 重度の過粘稠度関連網膜症：中心網膜と周辺網膜の両方が侵される（Menkeら）。
- 軽度〜中等度の過粘稠度（中間程度の粘稠度）：周辺部の出血と静脈拡張のみにとどまる（Menkeら）。
- 血管内皮細胞障害：血清の粘性亢進に加え、病的蛋白質による血管内皮細胞障害が眼底病変の一因とされている。
自己調節性の静脈拡張が生じ、続く静脈うっ滞と血管内圧上昇により、網膜血管内皮の低酸素状態が惹起される。その結果、血管蛇行・網膜出血・滲出・網膜静脈閉塞が生じる1)。
骨髄生検ではダッチャー小体（Dutcher bodies：周辺虹彩前癒着染色陽性の細胞質内封入体）を認めることがある。肥満細胞（mast cells）の過剰増殖も特徴的であり、CD40リガンドを過剰発現してB細胞増殖を促進する。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”OCT-Aによる定量的血管評価
Section titled “OCT-Aによる定量的血管評価”OCT-A（OCT血管造影）は、非侵襲的に網膜灌流欠損を評価できる新しい手法である。従来の蛍光眼底造影では質的評価にとどまっていた網膜血管変化を、定量的に捉えることができる。
Schatzら（2021）は、WM関連過粘稠度関連網膜症の1例において、血漿交換前後のOCT-A画像に画像解析アルゴリズムを適用し、毛細血管密度が47.62%から45.35%へ、大血管密度が18.87%から10.16%へ客観的に低下したことを示した1)。これはOCT-Aを用いて過粘稠度関連網膜症の治療効果を定量的に評価した数少ない報告の一つである。
治療後の血管密度低下は、(1)過粘稠度による低酸素・擬似閉塞イベントによる毛細血管の恒久的破壊、または(2)血管径の縮小を反映したアーティファクトの可能性が考えられる1)。OCT-Aに画像解析アルゴリズムを組み合わせることで、治療期間のガイドや再発モニタリングへの応用が期待される。
bevacizumab硝子体内注射の応用
Section titled “bevacizumab硝子体内注射の応用”先行報告では、WMに関連した免疫グロブリン血症黄斑症（immunogammopathy maculopathy）に対してbevacizumab硝子体内注射を用いたマルチモーダルイメージングの知見が報告されており、漿液性網膜剥離の軽減と外層網膜萎縮の残存が示された1)。標準治療としての位置づけは確立していない。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Schatz MJ, Wilkins CS, Otero-Marquez O, Chui TYP, Rosen RB, Gupta M. Multimodal imaging of Waldenstrom macroglobulinemia-associated hyperviscosity-related retinopathy treated with plasmapheresis. Case Reports in Ophthalmological Medicine. 2021;2021:6816195.