神経変性疾患におけるOCTの活用

ひとめでわかるポイント

神経変性疾患（アルツハイマー病・パーキンソン病・ALSなど）では、網膜に神経細胞の消失や構造変化が生じる。
網膜は中枢神経系の延長であり、OCTで非侵襲的・定量的に評価できる唯一のCNS組織である。
アルツハイマー病では乳頭周囲RNFL（SMD=−0.67）および黄斑部GC-IPL（SMD=−0.46）の有意な菲薄化が多くの研究で報告されている。
パーキンソン病では全象限のRNFL菲薄化に加え、内網膜層（IRL）の菲薄化や中心窩陥凹の変化が確認されている。
OCTAは網膜毛細血管の変化を造影剤なしで描出でき、血管性バイオマーカーとして注目されている。
OCTは現在、これらの疾患の早期診断・病勢モニタリングのためのバイオマーカーとして研究段階にある。

1. 神経変性疾患におけるOCTの活用とは

神経変性疾患（Neurodegenerative diseases; NDDs）は、記憶・認知・運動機能を障害する疾患群である。加齢との強い関連、異常タンパク質の凝集、緩徐かつ不可逆的な経過という共通の特徴を持つ。代表的疾患としてアルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、前頭側頭型認知症などが挙げられる。

これらの疾患は、臨床症状が現れる数年前から神経病理学的変化が進行するという潜行性の発症を特徴とする。そのため早期段階での診断が困難であり、治療開始の遅れにつながる。かなりの量の神経組織が不可逆的に失われるまで臨床像が曖昧であることも少なくない。

網膜は中枢神経系（CNS）の延長であり、非侵襲的に観察できる唯一の部位である。発生学的に網膜と視神経は間脳から形成され、生後も視神経を介してCNSと連結したままである。解剖学的にも、網膜の層状構造や血液網膜関門はCNSと類似しており、神経血管ユニット（NVU）の構成も共通している。¹⁾

光干渉断層計（OCT）は反射光を利用した非侵襲的イメージング技術であり、網膜構造の高解像度な2次元・3次元画像を作成する。様々な網膜層の厚みを客観的かつ定量的に評価できるため、視路における構造的損傷の検出ツールとして注目されている。¹⁾ 死後組織研究によりAD・PD・ALSにおける網膜組織の厚み減少が示されており、OCTはこれらの変化を生体で捉えるための有力な手段となっている。

OCTのサブセットであるOCTアンギオグラフィ（OCTA）は、網膜・視神経の脈管構造の完全性を画像化し、主に血流灌流を評価する。造影剤を用いることなく毛細血管レベル（5〜15 µm）の変化を描出でき、PD・ハンチントン病・ALS・AD・多発性硬化症などで異常が報告されている。¹⁾

Q なぜ目の検査（OCT）で脳の病気がわかるのか？

網膜は発生学的・解剖学的・生理学的に脳と共通する組織である。神経変性疾患が脳のニューロンを障害するのと同様に、網膜のニューロンにも変性が生じる。OCTは網膜の各層を非侵襲的に定量測定できるため、脳内の神経変性を反映するバイオマーカーとして研究されている。¹⁾

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

神経変性疾患に伴う視覚症状は疾患によって異なるが、共通して見られる症状として以下が挙げられる。

視力低下：病変の進行に伴い緩徐に生じる。
視野欠損：ADでは特に下方視野で顕著な欠損が報告されている。
コントラスト感度低下：空間コントラスト感度の障害はAD・PD双方に認められる。
色覚障害：PD・ADにおいて色識別の障害が生じる。
眼球運動障害：PDでは輻輳不全、PSPでは垂直性核上性眼筋麻痺が特徴的である。
ドライアイ：PDでは瞬目減少によるドライアイが生じることがある。

臨床所見

OCTで検出される主な網膜変化を疾患別に示す。

アルツハイマー病

乳頭周囲RNFL菲薄化：全象限で認められ、特に上方象限が最も顕著。標準化平均差（SMD）=−0.67。¹⁾

黄斑部GC-IPL菲薄化：SMD=−0.46。乳頭周囲RNFLよりもADの神経変性評価に感度が高い可能性がある。¹⁾

網膜血管変化：血管ネットワークの疎化と血管蛇行の増加が対照群と比較して認められる。¹⁾

パーキンソン病

全象限RNFL菲薄化：メタ解析でPD患者の全象限で菲薄化が確認されている。¹⁾

内網膜層（IRL）菲薄化：傍中心窩IRLは対照群と比較して約15%減少。ドパミン作動性アマクリン細胞の消失に起因すると考えられる。¹⁾

中心窩陥凹の変化：中心窩陥凹の菲薄化・拡大がPDの定量可能な特徴として報告されている。¹⁾

PSP（進行性核上性麻痺）では、ONL（外顆粒層）:OPL（外網状層）比がPSP（<5.03）とMSA（>5.03）を感度88%・特異度91%で区別できることが報告されている。¹⁾ ALS（筋萎縮性側索硬化症）においても乳頭周囲RNFLの菲薄化が報告されているが、研究数はまだ限られている。

OCTは視路病変によるRGCとその軸索の障害検出力が高く、他覚的かつ定量的な評価方法として有用である。cpRNFL厚や黄斑部網膜内層厚は機器に内蔵された年齢別正常眼データベースと比較した確率表示による解析が行われるが、正常の厚みは個人差が大きいため、実測値での評価や僚眼との比較も重要である。

Q OCTで神経変性疾患の重症度もわかるのか？

現時点では重症度評価への活用は困難な側面がある。一部の研究はRNFL菲薄化と疾患進行の相関を示しているが、AD患者でMMSE（ミニメンタルステート検査）スコアとRNFL厚の相関を示せなかった報告もある。¹⁾ 重症度評価へのOCT活用は今後の研究課題である。

3. 原因とリスク要因

神経変性疾患は多因子疾患であり、以下の共通する特徴を持つ。

加齢：すべての主要な神経変性疾患において最大のリスク因子である。
異常タンパク質の凝集：ADではアミロイドβ（Aβ）プラークと神経原線維変化（タウタンパク質）、PDではα-シヌクレイン封入体（レビー小体）が特徴的病理所見である。
遺伝的素因：一部の疾患（ハンチントン病など）は常染色体優性遺伝形式をとる。
神経炎症・酸化ストレス：疾患進行を加速させる共通機序として研究されている。

網膜における変性については、一次的な神経変性（網膜自体での変性）か、脳内ニューロン消失による二次的な逆行性変性かはまだ解明されていない。ADでは以下の2つの機序が提唱されている。¹⁾

逆行性変性説：AD脳病変が視路の神経接続を障害し、視神経・網膜の逆行性変性をきたす。
共通病態説：アミロイドβプラーク・線維状タウ・神経炎症が脳と網膜に同時に生じ、共通の病態生理が網膜変化とADを連結している。

AD患者の網膜では、対照群と比較してアミロイドβ沈着が増加しており、特に末梢上方象限の血管周囲に集簇する傾向がある。¹⁾ 網膜アミロイドβの蓄積は脳よりも早期に生じる可能性があり、疾患進行とともに増加するとされる。¹⁾ 一方、この知見には文献間で一貫性がなく、ADの網膜病理の存在については依然として議論がある。¹⁾

4. 診断と検査方法

OCTを用いた網膜評価は、神経変性疾患のバイオマーカー研究において中心的な役割を担っている。以下に主要な評価指標と測定方法を示す。

主要なOCT評価指標を以下の表に示す。

評価指標	略語	主な対象疾患
乳頭周囲網膜神経線維層厚	cpRNFL	AD・PD・ALS
黄斑部神経節細胞・内網状層複合体	GC-IPL	AD・PD
内網膜層	IRL	PD
外顆粒層:外網状層比	ONL:OPL比	PSP・MSA鑑別

OCTによる評価

**SD-OCT（スペクトラルドメインOCT）**が現在の標準的手法である。黄斑部GC-IPLの測定は、この領域が全RGC体積の50%以上を含むという解剖学的特徴から、乳頭周囲RNFLよりもADの神経変性評価に感度が高い可能性が示されている。¹⁾

SD-OCTによる乳頭周囲RNFLの測定再現性は高く（検査間ICC=0.927、CoV=3.83%）、GC-IPLではさらに高い再現性が示されている（ICC=0.968、CoV=1.91%）。¹⁾

スウェプトソースOCT（SS-OCT）は新世代の技術であり、PDにおける網膜菲薄化の確認とともに脈絡膜厚の増加を示した研究もある。¹⁾

OCTAによる評価

OCTAは造影剤を用いずに網膜毛細血管を描出し、以下の指標を定量化できる。

血管長密度（VLD）・血管灌流密度（VPD）：PD患者で中心部・内側・全領域の低下が報告されている。¹⁾
FAZ（中心窩無血管域）円形度指数：PD患者での低下が示されている。¹⁾
表層・深層毛細血管叢・放射状乳頭周囲毛細血管叢：ADとの関連が研究されている。¹⁾

神経眼科領域では、OCTAにより視神経乳頭周囲の放射状乳頭周囲毛細血管（RPC）を評価することで、網膜表層血管の拡張・蛇行・血管密度の減少を捉えることができる。血管密度の減少は眼底で神経線維層欠損（NFLD）が見られる部位に一致して観察される。

鑑別診断における活用

OCTはPSPとMSAの鑑別においても有用性が検討されている。ONL:OPL比を指標として使用した場合、PSP（比<5.03）とMSA（比>5.03）を感度88%・特異度91%で区別できることが報告されている。¹⁾

Q OCT検査のみで神経変性疾患を診断できるか？

現時点では、OCT単独での確定診断はできない。OCTは神経変性疾患の疑わしいバイオマーカーを提供するが、緑内障や加齢変化など他の原因による網膜菲薄化との鑑別が必要である。神経変性疾患の診断はあくまで総合的な臨床評価に基づく。¹⁾

5. 標準的な治療法

神経変性疾患におけるOCT検査は、現時点では研究・モニタリングツールとして位置づけられており、OCT所見を根拠とした特定の治療法は確立されていない。各神経変性疾患の治療は神経内科・脳神経内科が主体となる。

眼科的管理としては以下が行われる。

定期的なOCT検査：病勢モニタリングのため。
視野検査：視覚機能の評価。
ドライアイ管理：PD患者では瞬目減少に伴うドライアイが問題となる。
眼球運動障害への対応：PDの輻輳不全、PSPの核上性眼筋麻痺など。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

網膜と脳の共通病態

網膜と脳の類似性は多岐にわたる。¹⁾

発生学的類似性：発生過程において網膜と視神経は間脳から形成される。網膜は視神経を介して生後もCNSと連結したCNSの構成要素である。
解剖学的類似性：網膜の層状細胞構造・血液網膜関門の存在・神経血管ユニット（NVU）の構成が脳と共通する。NVUはニューロン（神経節細胞・アマクリン細胞・水平細胞・双極細胞）、グリア細胞（ミュラー細胞・アストロサイト）、血管細胞（内皮細胞・周皮細胞）で構成される。
生理学的類似性：血液網膜関門と血液脳関門はいずれもNVUによる機能的カップリングを維持する。RGCはCNSニューロンと同様に障害に対して軸索変性・ミエリン崩壊・瘢痕形成・二次変性という反応を示し、再生能力は限られている。

アルツハイマー病の網膜病態

ADの脳病態（アミロイドβプラーク・タウ神経原線維変化・ニューロン消失）が視路の神経接続を障害し、視神経・網膜に逆行性変性をきたすと考えられている。¹⁾ ただし、後頭葉の視覚野が主に侵されるAD後方皮質萎縮変異では乳頭周囲RNFLで対照群との差が検出されず、逆行性変性のみでは説明できない知見もある。¹⁾

代替として、アミロイドβ・線維状タウ・神経炎症が脳と網膜に同時に生じるという共通病態説が提唱されている。AD初期の内網膜でみられることのある反応性グリオーシス（RNFL肥厚）は、RNFL菲薄化に先行するか、または微細なRNFL菲薄化をOCT上でマスクする可能性がある。¹⁾

また、網膜アミロイドβ沈着の大部分はGC-IPLに認められ、一部は血管周囲に集簇する。網膜アミロイドβはADの定義的病変である脳アミロイドβプラークと質的に類似しており、非AD対照群では最小量しか検出されない。¹⁾

パーキンソン病の網膜病態

ドパミンは網膜における重要な神経伝達物質であり、内顆粒層と内網状層にドパミン作動性アマクリン細胞が存在する。ドパミン受容体は網膜色素上皮細胞・視細胞・ミュラー細胞・双極細胞・水平細胞・神経節細胞で同定されている。¹⁾

ドパミンは空間コントラスト感度・色覚の提供のために神経節細胞層の受容野を調節し、光順応やメラトニン産生調節にも関与する。死後分析によりPD患者の眼は対照群と比較してドパミン含有量が減少していることが示されており、¹⁾ これが網膜の構造的・機能的変化の根拠となっている。

傍中心窩内網膜層（IRL）の厚みはPD患者で対照群と比較して約15%減少しており、ドパミン作動性細胞消失に直接起因すると仮説立てられている。¹⁾

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

軽度認知障害（MCI）とADのOCTによる鑑別

MCIは加齢に伴う正常な記憶問題と認知症の中間段階であり、健忘型MCIはADへの移行リスクが高い。OCTはMCIとADの鑑別に役立つ可能性が示されている。MCIは乳頭周囲RNFLの消失を示すがADほど顕著ではなく、ADはMCIよりも神経節細胞層・内網状層（GCC-IPL）複合体に強く影響を及ぼす。¹⁾

縦断的研究では、RNFLおよびGC-IPL菲薄化が将来の認知機能低下と関連することが示されており、OCTが前臨床AD予測の非侵襲的バイオマーカーとなりうることが期待されている。¹⁾

人工知能（AI）の活用

網膜画像解析への次世代計算技術（AI）の導入が進んでいる。AI技術は脳画像技術と比較して非侵襲的・比較的低コスト・一次医療施設でも利用可能という利点を持つ網膜イメージングのスクリーニング・リスク層別化への応用が期待される。¹⁾

PDの中心窩陥凹マーカー

Spundらは、PD患者における中心窩陥凹（foveal pit）の菲薄化と拡大を報告し、この変化がPDの定量可能な特徴を提供する可能性を示唆した。¹⁾ 中心窩陥凹変化を数学的に特徴付けることでPD診断・進行予測ツールとなりうるか、研究が進行中である。

PSP・MSAの鑑別診断

SD-OCTによる網膜層別評価がPSPとPDの鑑別補助手段として有望視されている。年齢一致対照群およびPD患者の双方と比較してPSPで有意な差が見出されており、将来の診断補助として期待されている。¹⁾

OCTAによる血管バイオマーカー

Zouらは健康な年齢一致対照群と比較して、PD患者の眼において耳側象限のRNFL厚、総黄斑体積、黄斑網膜厚、GCL-IPL厚が減少していることを示した。OCTAデータでは、PD患者で中心部・内側・全領域の血管長密度（VLD）低下、全領域の血管灌流密度（VPD）低下、FAZ円形度指数の低下が認められた。¹⁾

ALSやハンチントン病に関しては大規模OCTA研究がまだ不足しており、今後の研究が期待されている。¹⁾

Q 将来、目の検査だけでアルツハイマー病を早期発見できるようになるのか？

現時点では研究段階であり、OCT単独での確定診断は困難である。ただし、OCTバイオマーカー（RNFL・GC-IPL菲薄化）が認知機能低下の将来リスクと関連することを示す縦断的研究があり、AI技術との組み合わせにより、将来的には地域医療施設でのスクリーニングツールとなりうる可能性が期待されている。¹⁾

8. 参考文献

Cheung CY, Mok V, Foster PJ, Trucco E, Chen C, Wong TY. Retinal imaging in Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021;92(9):983-994. doi:10.1136/jnnp-2020-325347