骨形成不全症の眼症状

ひとめでわかるポイント

1. 骨形成不全症の眼症状とは

骨形成不全症（Osteogenesis Imperfecta; OI）は、最も一般的な遺伝性全身性結合組織疾患である。先天性の骨脆弱をもとに骨折の多発や進行性の骨変形を呈する。

OIに関する最古の知見は古代エジプトのミイラ化した乳児の骨格に見られる。1788年にエクマンが「脆い骨の病気」として記述した。1833年にロブスタインがI型を、1850年代にフローリックがII型を報告した。

多くの場合、I型プロコラーゲンをコードするCOL1A1およびCOL1A2遺伝子の変異が原因である。CRTAP、LEPRE1、P3H1遺伝子の変異も関連する。臨床像はほぼ無症状の軽症から周産期致死の重症まで幅広い。

米国における有病率は出生20,000人に1人と推定される。主に常染色体優性遺伝であるが、新規突然変異も生じる。性差や人種への偏りはない。軽症例は診断が見逃される可能性があり、実際の有病率はさらに高い可能性がある。

OIは骨格症状が顕著であるが、眼科的合併症も多岐にわたる。青色強膜、屈折異常、網膜剥離、角膜剛性の低下、緑内障などを呈しうる。眼症状は永久的な視力喪失を引き起こすこともあり、定期的な眼科経過観察が重要である。

Q 骨形成不全症はどのくらいの頻度で起こるか？

有病率は出生20,000人に1人と推定される。性差や人種への偏りはない。軽症例は見逃される可能性があるため、実際の有病率はさらに高い可能性がある。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

OIの眼症状による自覚症状は以下の通りである。

視力低下：屈折異常（遠視または近視）、白内障、緑内障、網膜剥離など複数の原因で生じる。
飛蚊症：硝子体の変化に伴い自覚されることがある。
光過敏症：一部の患者で報告されている。

臨床所見（医師が診察で確認する所見）

OIでは多彩な眼科的所見が認められる。

青色強膜：OIで最もよく知られた眼徴候である。強膜コラーゲンが薄いため、下層の脈絡膜血管系が透見される。I型で特徴的であるが、III型・IV型では正常色のことがある。
角膜所見：角膜の菲薄化、小さな角膜径、円錐角膜を呈しうる。中央角膜厚や角膜抵抗因子の減少が報告されている。角膜破裂は稀であるが、発生時の影響は重大である。
眼球剛性の低下：角膜・強膜のコラーゲン線維の厚みが減少することで生じる。
緑内障：線維柱帯のI型コラーゲン減少による房水流出抵抗の増加が一因である。高眼圧のモニタリングが必要である。
網膜剥離・網膜裂孔：結合組織の脆弱性に関連する。
網膜出血：軽微な外傷後に発症するリスクが高い。
その他：白内障、黄斑変性、弱視、視神経症・視神経萎縮、脈絡膜新生血管、強膜軟化症、先天性ボウマン層欠損、乳頭浮腫、脈絡網膜炎、眼瞼閉鎖不全などが報告されている。
眼窩・顔面所見：浅い眼窩による眼球突出、両眼隔離、眼瞼欠損、三角様顔貌を呈することがある。

Q 青色強膜はなぜ生じるか？

強膜を構成するI型コラーゲンが遺伝子変異により菲薄化し、その下にある暗色の脈絡膜血管系が透けて見えることで青色を呈する。OIのすべての型で認められるわけではなく、III型・IV型では正常色のこともある。

3. 原因とリスク要因

OIは多遺伝子性疾患であり、主にI型コラーゲン遺伝子の変異が原因である。

COL1A1遺伝子：第17染色体（17q21.33）に位置する。異常なpro-α1(I)鎖を形成する。
COL1A2遺伝子：第7染色体（7q21.3）に位置する。異常なpro-α2(I)鎖を形成する。
全症例の90%以上がCOL1A1またはCOL1A2の変異による。
CRTAP遺伝子（3p22.3）：軟骨関連タンパク質をコードする。変異によりVII型OIを引き起こす。
P3H1/LEPRE1遺伝子（1p34.2）：プロリル-3-ヒドロキシラーゼをコードする。変異によりVIII型OIを引き起こす。

遺伝形式は以下の通りである。

常染色体優性遺伝：最も一般的である。軽症のI型・IV型で多い。
新規突然変異：重症のII型・III型で多い。
常染色体劣性遺伝：まれであるが、CRTAP・P3H1変異で見られる。近親婚の多い地域でリスクが高まる。

Q 骨形成不全症の遺伝形式はどのようなものか？

90%以上がCOL1A1またはCOL1A2遺伝子の変異による常染色体優性遺伝である。重症型では新規突然変異が多い。まれにCRTAPやP3H1の変異による常染色体劣性遺伝もある。詳細は「原因とリスク要因」の項を参照。

4. 診断と検査方法

OIの診断は臨床所見の多様性から複雑であり、病歴・家族歴・放射線学的所見・遺伝学的検査を組み合わせて行う。

病歴と全身診察

OIは常染色体優性遺伝が多いため、完全な家族歴の聴取が診断に重要である。以下の全身症状を確認する。

青色/灰色の強膜
三角様顔貌、大頭症
進行性の思春期後難聴
象牙質形成不全症
樽状胸、側弯症、四肢変形
軽微な外傷での骨折（非偶発的外傷を除外後）
関節弛緩、低身長、O脚

放射線学的検査

骨折：様々な治癒段階の骨折を認める。主に長管骨に影響する。
魚椎様変形：脊椎圧迫骨折による。成人で多い。
縫合骨：直径6mm×4mm以上、10個超でOIと強く関連する。ただし特異的ではない。
臼蓋突出：股関節の深いソケットによる。
低骨量：DEXAスキャンで検出される。

眼科検査

細隙灯顕微鏡検査：角膜の菲薄化、円錐角膜、青色強膜の評価。
眼圧測定：角膜が薄いため、ゴールドマン圧平眼圧計では過小評価の可能性がある。角膜補正眼圧の測定が重要である。
眼底検査：網膜剥離、網膜裂孔、視神経所見の評価。
角膜厚測定（パキメトリ）：中央角膜厚の減少を確認する。

鑑別診断

鑑別疾患	鑑別のポイント
エーラス・ダンロス症候群	皮膚過伸展、関節過可動
非偶発的外傷（虐待）	骨折パターン、臨床状況
致死性骨異形成症	骨格の画像所見

その他、周産期低ホスファターゼ症、1B型軟骨形成不全症、屈曲肢骨異形成症、骨粗鬆症・偽神経膠腫症候群との鑑別が必要となる。

5. 標準的な治療法

OIの治療は全身管理と眼科管理の両面から行う。疾患の現れ方がスペクトラム状であるため、治療は個別化される。

全身管理

筋骨格系：骨折・変形の評価。理学療法・作業療法・整形外科的手術。

薬物療法：ビスホスホネートが主要薬。骨吸収を減少させ骨量・骨強度を増加させる。

外科的治療：髄内釘固定術が主な選択肢。固定期間はできるだけ短くする。

聴覚・歯科：定期的な聴力評価。2〜3歳までに歯科検診。

眼科管理

定期検査：少なくとも年1回、眼の変化を監視する。

緑内障監視：角膜菲薄化を考慮した眼圧評価が重要。

外傷予防：丈夫なフレームの眼鏡を推奨。

角膜保護：兎眼例では点眼薬・眼軟膏。重症例ではテーピングや瞼々縫合を検討。

薬物療法（全身）

ビスホスホネート療法：骨吸収を減少させ、骨量と骨強度を増加させる。重症小児に最も頻繁に使用される。経口・静脈内投与のいずれでも骨密度の増加が報告されている。
パミドロン酸静注：IV型を除くすべての型で使用される。骨折率を低下させるとの報告がある。合併症として一過性の低カルシウム血症がありうる。

眼科的治療

OIに特化した眼科治療は確立されていない。合併する各眼疾患に対して個別の治療を行う。

緑内障：薬物治療（点眼）または手術による眼圧コントロール。
網膜剥離：網膜復位術・硝子体手術を施行する。
白内障：手術適応に準じて対応する。
角膜上皮障害：眼球突出・兎眼に伴う角膜保護が必要。点眼薬や眼軟膏を使用し、閉瞼不能例にはテーピングや瞼々縫合を考慮する。

Q どのくらいの頻度で眼科を受診すべきか？

少なくとも年1回の眼科経過観察が推奨される。緑内障リスクの評価、角膜・強膜の変化の監視、網膜剥離の早期発見が目的である。症状の変化があればより早期の受診が望ましい。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

OIの病態はI型コラーゲンの機能不全に基づく。

I型コラーゲンは2本のpro-α1(I)鎖と1本のpro-α2(I)鎖から構成される。これらが3重らせん構造のプロコラーゲンを形成し、細胞外に排出された後、酵素処理と架橋を経て成熟コラーゲンとなる。I型コラーゲンは体内で最も豊富なコラーゲンであり、骨・軟骨・腱・皮膚のほか、以下の眼組織にも存在する。

線維柱帯

房水流出路：I型コラーゲンが減少すると房水流出抵抗が増加する。眼圧上昇の一因となる。

視神経

視神経乳頭・篩状板：I型コラーゲンの変化により構造的に脆弱化する。眼圧上昇と相まって視神経が損傷を受けやすくなる。

強膜

コラーゲン菲薄化：強膜が薄くなることで眼球剛性が低下する。脈絡膜血管系が透見され青色強膜を呈する。

COL1A1変異は異常なpro-α1(I)鎖を形成し、COL1A2変異は異常なpro-α2(I)鎖を形成する。いずれの場合も不完全なプロコラーゲンが産生され、全身に脆弱なI型コラーゲンが形成される。

CRTAP遺伝子およびP3H1/LEPRE1遺伝子は、それぞれ軟骨関連タンパク質およびプロリル-3-ヒドロキシラーゼをコードする。これらの変異はプロコラーゲンの正常な折り畳み・組み立て・分泌を障害し、より重症のOI（VII型・VIII型）を引き起こす。

ぶどう膜強膜流出路のI型コラーゲン減少も、線維柱帯と同様に房水流出に影響を及ぼしうる。このように、OIでは複数の眼組織におけるI型コラーゲンの異常が、緑内障をはじめとする眼合併症の基盤となっている。

OIの分類

Sillence分類（1979年）に基づく主要4型を以下に示す。

OI型	特徴	強膜の色
I型	軽症・最も一般的	青色
II型	周産期致死型	―
III型	重症・進行性変形	正常
IV型	中等症	正常

現在は15種類以上のOIが特定されているが、標準的な分類システムは確立されていない。すべての型はこの4型のスペクトラム上に存在する。

8. 参考文献

Zoller T, Righetti M, Cont R, et al. Previously Unreported TMEM38B Variant in Osteogenesis Imperfecta Type XIV: A Case Report and Systematic Review of the Literature. Int J Mol Sci. 2025;26(24):12169.

He D, Luo Y, Wei S, et al. A novel splice-altering frameshift variant in the COL1A1 gene underlies osteogenesis imperfecta type I: molecular characterization of a four-generation Chinese pedigree and literature review. Human Genomics. 2025;19:103.