定義
サイズ: ≤30μm。OCTで検出される点状・円形の高反射病変。
可視性: 眼底検査では確認不可能。OCT固有の所見。
反射強度: RPEと同等以上の高反射を示す。
OCTにおける高反射点（HRF）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. OCTにおける高反射点（HRF）とは
Section titled “1. OCTにおける高反射点（HRF）とは”高反射点（hyperreflective foci; HRF）は、光干渉断層計（OCT）スキャンで観察される30μm未満の点状・円形の高反射病変である。高反射ドット（hyperreflective dots）とも呼ばれる1)2)。網膜の炎症や血管損傷の新たなバイオマーカーとして注目されている1)。
加齢黄斑変性・糖尿病網膜症・緑内障をはじめ、網膜静脈閉塞症（RVO）・ぶどう膜炎・網膜ジストロフィなど多様な眼疾患で認められる1)2)。WHOが定める上位5つの失明原因のうち、加齢黄斑変性・糖尿病網膜症・緑内障の3疾患において信頼性の高いバイオマーカーが不足している。HRFはその有力候補として位置づけられる1)。
2009年にCoscasらが滲出型加齢黄斑変性において初めてHRFを報告した。同年、Bolzらがランダムサンプリングを用いた未治療糖尿病黄斑浮腫患者での報告を行った2)。その後の研究では42報告が分析され、加齢黄斑変性 26件・糖尿病網膜症 12件・緑内障 4件が確認されている1)。
HRFは疾患の早期兆候特定、進行抑制、治療反応モニタリングに有用とされる1)。
バイオマーカーとしての価値
早期検出: 疾患の初期変化を捉える。
進行予測: 疾患別に予後予測閾値が報告されている。
治療モニタリング: 治療反応の指標として活用できる。
歴史と背景
2009年: Coscasらが加齢黄斑変性で初報告。同年Bolzらが未治療糖尿病黄斑浮腫でも報告。
多疾患: 加齢黄斑変性・糖尿病網膜症・緑内障など42論文で検討されてきた。
注目点: WHO上位疾患のバイオマーカー候補として研究が加速。
Q 高反射点（HRF）は眼底検査でも見えるのですか？
A
HRFはOCT固有の所見であり、通常の眼底検査では確認できない。サイズが30μm未満と微細であるため、眼底写真や細隙灯顕微鏡による観察では検出不可能である。
2. 画像診断上の特徴と各疾患との関連
Section titled “2. 画像診断上の特徴と各疾患との関連”画像上の定義的特徴
Section titled “画像上の定義的特徴”HRFの定義的特徴を以下に示す。
- サイズ: ≤30μm1)2)
- 反射強度: RNFL（網膜神経線維層）相当以上2)
- 後方シャドウイング: なし2)
- 眼底所見: 不可視2)
- 明瞭性: RPE以上の反射強度を持つ明瞭な点状病変1)
HRFと硬性白斑は混同されやすいが、特徴が異なる。
| 特徴 | HRF | 硬性白斑 |
|---|---|---|
| サイズ | ≤30μm | 多様 |
| 後方影 | なし | あり |
| 眼底所見 | 不可視 | 黄色病変 |
Q 高反射点と硬性白斑はどう違うのですか？
A
硬性白斑はOCTで後方シャドウイング（後方の影）を伴い、眼底検査でも黄色病変として確認できる。一方HRFは30μm未満でシャドウイングがなく、眼底検査では不可視である。HRFは硬性白斑の前駆体としての役割も示唆されている1)2)。
各疾患におけるHRFの特徴
Section titled “各疾患におけるHRFの特徴”加齢黄斑変性
Section titled “加齢黄斑変性”- 分布: 外側網膜（ONL・網膜下腔）に多い1)
- ドルーゼンとの関係: ドルーゼンと直接相関する1)
- 乾燥型加齢黄斑変性: RPE・視細胞由来。Henle線維に沿い中心窩に集積する1)2)
- 滲出型加齢黄斑変性: 活性化ミクログリア由来が主体2)
- 進行予測（GA）: >20 HRF/mm²で地図状萎縮（GA）の進行を予測（2〜5年）1)
- 線維化予測: >10 HRF/病変で網膜下線維化（1〜3年）1)
- 中間期加齢黄斑変性: HRFは24ヶ月以内の滲出型加齢黄斑変性移行の独立リスク因子2)3)
Kikushimaら（2022）は中間期加齢黄斑変性患者155例を分析し、HRF陽性率は34.2%であったと報告した3)。HRF陽性群では脈絡膜新生血管（MNV）への進行ハザード比が3.67（95%CI 1.68〜8.00、p=0.001）と有意に高かった。60ヶ月でのMNV進行率はHRF陽性37.7% vs HRF陰性9.8%（p=7.0×10⁻⁵）と大きな差があった。HRF陽性群の特徴として偽ドルーゼン60.4%・ドルーゼン様PED 54.7%・脈絡膜厚189μmが挙げられた。欧米では萎縮関連、日本ではMNV関連という人種差が示唆された3)。
また、ARMS2 A69Sリスクアレル頻度がHRF陽性群で有意に高く、遺伝的背景との関連も示唆されている3)。
糖尿病網膜症
Section titled “糖尿病網膜症”- 分布: 内側網膜（INL）に多い1)
- 起源: ミクログリア活性化を反映する1)
- 浮腫・視力予測: 糖尿病黄斑浮腫で>15 HRFが持続浮腫・視力悪化と相関（1〜2年）1)
- PDR進行: HRF数増加が増殖糖尿病網膜症（PDR）への進行を予測する1)
- 炎症マーカー: ベースラインHRF増加はCD14上昇（単球/マクロファージ活性化指標）と相関2)
- サイズ・分布: 30μm未満。ONL・RPE以外の全層に分布1)
- 起源: 活性化ミクログリア由来1)
- 構造・機能予測: >10 HRF/スキャンで網膜層菲薄化・視野欠損（2〜4年）1)
網膜静脈閉塞症（RVO）
Section titled “網膜静脈閉塞症（RVO）”- 2タイプ: 微細型（fine）と融合型（confluent）がある2)
- 分布の意味: 微細型は血管外漏出部位、融合型は非罹患部位で吸収関連2)
- 治療反応: ベースラインHRF増加は抗VEGF治療反応不良と関連する2)
網膜ジストロフィ
Section titled “網膜ジストロフィ”ぶどう膜炎性黄斑浮腫
Section titled “ぶどう膜炎性黄斑浮腫”- 分布: HRFは全層にわたり分布する2)
- 治療反応: 治療で反応あり。浮腫消失後は内層に持続する2)
- 相関: 中心網膜厚（CMT）と正の相関を示す2)
Purtscher様網膜症
Section titled “Purtscher様網膜症”Prabhuら（2024）はPurtscher様網膜症の1例において、後部硝子体の高反射ドットとILM（内境界膜）剥離が炎症マーカーとなることを報告した4)。ステロイド投与10日後にこれらの所見は消失した。
疾患別のHRF分布と予後閾値をまとめる。
| 疾患 | 主な分布 | 予後閾値 |
|---|---|---|
| 加齢黄斑変性 | 外層（ONL） | >20/mm²→GA進行 |
| 糖尿病網膜症 | 内層（INL） | >15→浮腫持続 |
| 緑内障 | 全層 | >10/scan→菲薄化 |
3. HRFの起源と形成メカニズム
Section titled “3. HRFの起源と形成メカニズム”HRFの組織学的起源は複数あり、疾患・病期によって異なる1)。
脂質貪食マクロファージ
役割: 硬性白斑前駆体。脂質蓄積に関連する。
疾患: 糖尿病網膜症・加齢黄斑変性で特に重要。
意義: リポ蛋白由来のHRFとして区別される場合がある1)2)。
活性化ミクログリア
役割: INLから外層へ移動。炎症・虚血反応を反映する。
疾患: 糖尿病網膜症（INL）・加齢黄斑変性の滲出型・緑内障で主要。
意義: 神経炎症の直接的マーカー1)2)。
移動RPE細胞
役割: 乾燥型加齢黄斑変性で主要。Henle線維に沿い中心窩に集積する。
疾患: 乾燥型加齢黄斑変性で特徴的。
意義: RPE変性・移動の指標1)2)。
崩壊視細胞
役割: 光受容体構造の障害に伴い形成される。
疾患: 各種変性疾患の後期段階。
意義: 不可逆的な光受容体喪失を示唆する可能性2)。
HRF形成に共通するメカニズムとして、炎症・血管変化・酸化ストレスの3つが挙げられる1)。分析された42報告のうち20報告でHRFと炎症の相関が示されている1)。
加齢に伴う高反射ドットも存在するが、加齢黄斑変性に伴うHRFとは量・外観で区別可能とされる1)。脈絡膜HRFはBruch膜近傍に分布し、血管内には認められない。病理の結果として生じるものであり、進行バイオマーカーとしての役割は限定的とされる1)。
Purtscher様網膜症では、炎症による再灌流損傷がHRF形成の原因と考えられ、ステロイドにより消失する4)。
動物モデルでは、connexinヘミチャネルブロッカーであるPeptide5の投与によりHRFが減少することが確認されている1)。
4. 検出・評価方法と予後予測
Section titled “4. 検出・評価方法と予後予測”HRFの検出にはSD-OCTまたはSS-OCTを用いる。非侵襲的に検出できることが大きな利点である1)2)。
陽性判定基準: 少なくとも1つの明瞭な、または2つ以上の曖昧な点状病変がRPE以上の反射強度を示す場合を陽性とする1)。
主な限界: 手動カウントが現在の標準的手法であり、定量評価の再現性に課題がある2)。
疾患別の予後予測閾値は以下の通りである1)。
- 加齢黄斑変性: >20 HRF/mm² → GA進行予測（2〜5年）
- 糖尿病網膜症: >15 HRF → 持続浮腫・視力悪化と相関（1〜2年）
- 緑内障: >10 HRF/スキャン → 網膜層菲薄化・視野欠損（2〜4年）
Chandraら（2025）によるOCTバイオマーカーに関するシステマティックレビューでは、ベースラインでのEZ（椭円体帯）破壊とHRFが6ヶ月後の視力低下と関連することが示されたが、エビデンスの確実性は「Low certainty」とされた6)。
HRFと機能障害との関連も報告されている。網膜電図振幅低下・暗順応遅延・網膜感度低下との相関が示されている1)。
可視光OCT（vis-OCT）は解像度1.3μmを実現しており（NIR-OCTの5倍以上）、fibergram en face撮影により従来のOCTでは確認が困難なHRFの可視化が可能となっている5)。
Q HRFの数で病気の進行を予測できるのですか？
A
疾患によって予後予測閾値が報告されており、加齢黄斑変性では>20 HRF/mm²でGAの進行予測、糖尿病網膜症では>15 HRFで持続浮腫・視力悪化との相関が示されている1)。ただし現時点では手動カウントが標準であり、定量評価の標準化が今後の課題である。
5. 治療反応のモニタリングにおけるHRFの意義
Section titled “5. 治療反応のモニタリングにおけるHRFの意義”HRFは治療対象そのものではないが、基礎疾患の治療反応を評価するモニタリング指標として有用である。
- 糖尿病黄斑浮腫: 治療後のHRF減少は確立した知見である。予測因子としての有用性については未確定2)
- RVO: ベースラインのHRF増加は抗VEGF治療反応不良と関連する。デキサメタゾンインプラントが有益な可能性がある2)
- Purtscher様網膜症: ステロイド投与後にHRFが消失する4)
- 動物モデル糖尿病網膜症: connexinヘミチャネルブロッカーPeptide5の投与でHRFが減少する1)
- 視力との関連: バイオマーカーの改善が視力改善と相関する可能性が示唆されている6)
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”HRFの形成機序は複合的であり、反射強度は特定の網膜病理により異なる1)。疾患間に共通するメカニズムとして炎症・血管変化・酸化ストレスの3つが挙げられる1)。
層別分布パターン: 加齢黄斑変性では外層（ONL）、糖尿病網膜症では内層（INL）、緑内障では全層に分布する1)。この層別パターンは疾患特異的な病態を反映している。
加齢黄斑変性関連の遺伝的背景: ARMS2 A69Sリスクアレルは加齢黄斑変性におけるHRF陽性群で有意に高頻度であり、CFH I62Vよりも強い関連を示す3)。欧米ではHRFは地図状萎縮と関連し、日本ではMNV（脈絡膜新生血管）との関連が強い。この人種差は遺伝的背景・疾患亜型の差異を反映している可能性がある3)。
加齢変化との区別: 50歳以降から加齢に伴う高反射ドットが増加するが、加齢黄斑変性に伴うHRFとは量・分布・外観で区別が可能とされる5)。
脈絡膜HRF: Bruch膜近傍に分布し、血管内には認められない。脈絡膜HRFは病理の結果として生じるものであり、独立した進行バイオマーカーとしての役割は限定的とされる1)。
ぶどう膜炎との関連: 浮腫消失後も内層にHRFが持続する場合、慢性炎症の残存を示唆する可能性がある2)。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”HRFの起源別層別化: ミクログリア由来とリポ蛋白由来のHRFをOCT画像上で区別する手法の開発が進んでいる。疾患別の治療戦略への応用が期待される1)。
可視光OCT（vis-OCT）: 波長400〜700nmの可視光を用い、解像度1.3μmを実現している（NIR-OCTの5倍以上）。
Krauseら（2024）は可視光OCTとfibergram en face撮影により、中心窩の高反射ドットを詳細に可視化した症例を報告した5)。この解像度は従来のNIR-OCTでは確認できなかった微細なHRFの検出を可能にする。
AI（人工知能）による定量化: 現在は手動カウントが標準であるが、AIを用いたHRF検出・定量化により、再現性の高い大規模縦断研究が可能になると期待されている1)。
新規治療標的: connexinヘミチャネルブロッカー（Peptide5など）がHRF形成を抑制する可能性が動物モデルで示されており、今後の臨床応用が期待される1)。
標準化の推進: 撮影基準・評価基準の国際的な標準化と縦断的研究の蓄積により、HRFの予後予測精度がさらに向上すると見込まれる1)。
人種差の解明: 欧米では萎縮関連、日本ではMNV関連という人種差の遺伝的・環境的背景を解明する研究が求められる3)。
Q 可視光OCTによって従来見えなかったHRFが検出できるようになったのですか？
A
可視光OCTは解像度1.3μmを実現しており、従来のNIR-OCT（近赤外線OCT）の5倍以上の解像度を持つ5)。これにより、従来のOCTでは確認が困難であった微細なHRFの可視化が可能となる。ただし現時点では研究段階の技術であり、臨床での広い普及はこれからである。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Mat Nor MN, Green CR, Squirrell D, Acosta ML. Retinal hyperreflective foci are biomarkers of ocular disease: a scoping review with evidence from humans and insights from animal models. J Ophthalmol. 2025;2025:9573587.
- Fragiotta S, Abdolrahimzadeh S, Dolz-Marco R, Sakurada Y, Gal-Or O, Scuderi G. Significance of hyperreflective foci as an optical coherence tomography biomarker in retinal diseases: characterization and clinical implications. J Ophthalmol. 2021;2021:6096017.
- Kikushima W, Sakurada Y, Sugiyama A, et al. Characteristics of intermediate age-related macular degeneration with hyperreflective foci. Sci Rep. 2022;12:18420.
- Prabhu V, Joshi A, Chitturi SP, Yadav NK, Chhablani J, Venkatesh R. Internal limiting membrane separation and posterior vitreous hyperreflective dots: novel OCT findings in Purtscher-like retinopathy. BMC Ophthalmol. 2024;24:137.
- Krause MA, Grannonico M, Tyler BP, et al. Hyperreflective dots in central fovea visualized by a novel application of visible-light optical coherence tomography. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:5823455.
- Chandra S, Jazayeri F, Engelen L, et al. Optical coherence tomography biomarkers and their association with visual acuity in retinal diseases: a systematic review. Surv Ophthalmol. 2025.