糖尿病黄斑虚血

ひとめでわかるポイント

1. 糖尿病黄斑虚血とは

糖尿病黄斑虚血（diabetic macular ischemia; DMI）は、糖尿病患者において黄斑部の網膜毛細血管が閉塞・萎縮・消失し、毛細血管前細動脈の狭窄・閉塞を呈する状態である。FA（蛍光眼底造影）またはOCTA（光干渉断層血管造影）で、FAZ（中心窩無血管領域）の拡大・不整および黄斑部の非連続的無血管領域の拡大として描出される。

歴史的には、Norman Ashtonが死後眼の周辺虹彩前癒着染色・墨汁注入法による研究で、糖尿病網膜症における動脈・毛細血管の関与を初めて詳細に記述した。病理学的には、終末細動脈・毛細血管前血管の硝子様変性→管腔閉塞→動脈・毛細血管床消失→静脈側新生血管形成という経過をたどる。

糖尿病黄斑症は黄斑浮腫・虚血性黄斑症・RPE症の3型に分類されるが、DMIは虚血性黄斑症に相当する。

有病率は糖尿病網膜症の重症度と密接に関連する。

DMI重症度	発生率
なし	39.7%
疑い	18.4%
軽度	25.2%
中等度	11.0%
重度	5.6%

CSME（臨床的に意義のある黄斑浮腫）症例の29.4%にDMIが併発し、うち19.4%が中等度〜重度である。また増殖糖尿病網膜症（PDR）の77.2%、重症非増殖糖尿病網膜症（NPDR）の59.7%にDMIが認められる。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

視力低下：中心窩浸潤型DMEがないにもかかわらず視力不良な場合、DMIを疑う
霧視：視界全体の不鮮明感
中心暗点：中心視野の欠損
視野欠損：虚血領域に対応した局所的な視野の欠け
進行性または安定性の視力低下：進行したDR既往を有する患者に多い

臨床所見

DMIの所見は「特徴のない網膜（featureless retina）」として特徴づけられることがある。中心窩反射が不良となり、出血・微小血管瘤・滲出物・軟性白斑・新生血管が消失または軽度にとどまる。

自覚症状

視力低下：DMEなしでも視力不良となる。

霧視・中心暗点：黄斑部虚血に伴う機能低下。

視野欠損：虚血領域に対応した局所欠損。

臨床所見

featureless retina：中心窩反射不良、出血・滲出物の消失・軽度化。

ゴースト血管：灌流を失った毛細血管の残影。

細動脈狭小化：中等度〜重度DMIでは平均細動脈径が狭小化。

機能検査

マイクロペリメトリ：DCP非灌流領域で網膜感度が著しく低下。¹⁾

AO-OCT：DCP非灌流領域で視細胞シグナル密度（IS/OS・COST）が約40%低下。¹⁾

DMI重症度と視力の相関については、中等度〜重度DMIで有意な視力低下が認められる。VA-FAZ相関はR²=0.41〜0.51と報告されており、視神経乳頭黄斑間虚血は視力低下と独立して関連する。

Datlingerら（2021）はAO-OCTとマイクロペリメトリを用いた研究で、DCP非灌流領域において視細胞シグナル密度（IS/OSおよびCOST）が約40%低下し、同領域の網膜感度も著しく低下していることを示した。¹⁾

Q 糖尿病黄斑虚血があると必ず視力が低下しますか？

軽度DMIでは視力への有意な影響が生じない場合がある。中等度〜重度になると視力低下との有意な相関が認められ（VA-FAZ相関R²=0.41〜0.51）、視神経乳頭黄斑間虚血も視力低下と独立して関連する。DMEを伴わないにもかかわらず視力不良な場合は、「診断と検査方法」の項の検査によるDMI評価が重要となる。

3. 原因とリスク要因

DMIのリスク因子は糖尿病網膜症全般のリスク因子を反映している。

DM罹患期間：罹病期間が長いほどDMIリスクが高まる
HbA1c（血糖コントロール）：高血糖の持続が毛細血管障害を促進する
高血圧：網膜血流の調節障害をきたす
脂質異常症：網膜血管の動脈硬化を促進する
年齢・民族：高齢者および特定の民族（アジア・アフリカ系など）でリスクが高い
貧血・腎疾患などの全身因子が周辺部虚血を促進する可能性がある

DMIの存在はDMEおよびDRの重症度増加と関連する。内科的加療（血糖・血圧・脂質の管理）が網膜症進行抑制に有効である。

なお、良好な血糖コントロール（HbA1c 6.1%→5.6%への改善）によって毛細血管非灌流領域（NPA）の自然再灌流が生じた症例も報告されている。²⁾

4. 診断と検査方法

Julien Gozlan; Pierre Ingrand; Olivier Lichtwitz; Agathe Cazet-Supervielle; Léa Benoudis; Michele Boissonnot; Samy Hadjadj; Nicolas Leveziel. Retinal microvascular alterations related to diabetes assessed by optical coherence tomography angiography: A cross-sectional analysis. Medicine (Baltimore). 2017 Apr 14; 96(15):e6427. Figure 1. PMCID: PMC5403069. License: CC BY.

Optical coherence tomography angiography superficial capillary scan of a right eye with moderate nonproliferative diabetic maculopathy. The foveal avascular zone is enlarged, and perifoveal capillary dropout is visible around the central macula. The paired panels outline the avascular zone and adjacent nonperfused areas.

蛍光眼底造影（FA）

FAはDMI診断のゴールドスタンダードである。

FA所見：FAZの拡大（大きな低蛍光パッチ）、毛細血管拡張、毛細血管間隙拡大
正常FAZ径：平均0.53〜0.73mm。糖尿病眼では平均0.79mm（範囲0.66〜0.91mm）
診断の目安：臨床的にFAZ径0.5mm超でDMIを疑う

FAの欠点として、侵襲性（静脈内造影剤投与）、合併症リスク（死亡リスク約1/20万）、所要時間20分以上が挙げられる。

OCTA（光干渉断層血管造影）

OCTAは非侵襲的・高解像度の検査で、SCP（表層毛細血管網）・DCP（深層毛細血管網）・CC（脈絡毛細血管層）の層別解析が可能である。

利点：染料漏出なしでFAZ境界が可視化可能。NPA（非灌流領域）をFAより広範に検出可能²⁾
欠点：アーチファクト、低血流速度での検出限界
NPA分類：2種類のNPAが存在する。(1)網膜菲薄化を伴うNPA（FFA検出可）、(2)網膜菲薄化のないNPA（OCTAのみ検出可）²⁾
OCTA黄斑非灌流定量化はDR重症度と相関し、前臨床的微小血管変化も検出可能³⁾

OCT・AO-OCT

OCT：中心窩の内網膜層菲薄化・消失が視力低下と関連する³⁾
AO-OCT（adaptive optics-OCT）：単一錐体視細胞の3次元的可視化が可能で、視細胞レベルのDMI評価を実現する¹⁾

FAとOCTAの特性比較を以下に示す。

特徴	FA	OCTA
侵襲性	あり	なし
層別解析	不可	可能
NPA検出範囲	限定的	広範

ゴールドスタンダード：FAZ拡大・毛細血管消失を描出。

侵襲的：造影剤静注が必要。死亡リスク約1/20万。

所要時間：20分以上を要する。

OCTA

非侵襲的・高解像度：SCP/DCP/CCの層別解析が可能。

NPA定量化：DR重症度と相関。前臨床的変化も検出。³⁾

2種類のNPA検出：菲薄化の有無でFAとの検出範囲が異なる。²⁾

Q OCTAとFAのどちらがDMI診断に優れていますか？

FAがゴールドスタンダードだが侵襲的である。OCTAは非侵襲的で、FAよりも広範なNPAを検出できる利点がある。²⁾ 特に網膜菲薄化を伴わない早期NPA（菲薄化なしNPA）はOCTAのみで検出可能である。両者の特性は相補的であり、臨床状況に応じて使い分けることが望ましい。

5. 標準的な治療法

DMIへの直接治療

DMIに対する確立された特異的治療法は現時点で存在しない。DMEを伴わない黄斑虚血に対する直接的な治療法はなく、全身管理が基本となる。

良好な血糖管理がNPA自然再灌流に寄与する可能性が報告されており、²⁾ 内科的加療（血糖・血圧・脂質）が網膜症進行抑制の基本戦略である。

severe NPDR以降の段階では、PRP（汎網膜光凝固術）または抗VEGF療法の検討が推奨される。³⁾

DME合併時の治療

DMIにDMEが併発する場合、以下の治療が行われる。

抗VEGF薬（第一選択）：ラニビズマブ（ルセンティス）1回0.5mg/0.05mL、アフリベルセプト（アイリーア）1回2mg/0.05mL。効果は一時的であり、頻回投与が必要となることがある
トリアムシノロン硝子体内投与：マキュエイド1回4mg/0.1mL。白内障進行・眼圧上昇の可能性がある
局所/格子状光凝固：DMEに対する補助的治療

Q 糖尿病黄斑虚血は治療で改善できますか？

DMIに対する確立された特異的治療法は現時点でない。全身管理（血糖・血圧・脂質）が基本であり、良好な血糖コントロールによってNPAが自然再灌流した症例報告がある。²⁾ DMEを合併している場合は抗VEGF薬等で浮腫を治療するが、虚血自体を直接改善することはできない。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

初期変化：周細胞と内皮細胞の障害

周細胞消失と内皮細胞損傷がDR血管変化の最も初期の兆候である。

周細胞：血管緊張の調節、基底膜・細胞外マトリックス成分産生を担う
内皮細胞：密着結合により血液眼関門を形成する

III型・IV型コラーゲン沈着による毛細血管基底膜肥厚が進行すると、管腔が狭小化する。白血球停滞（leukostasis）も生じ、異常内皮細胞が誘発することで血管閉塞を悪化させる。

毛細血管網の段階的閉塞

酸素・微量栄養素供給の低下がVEGF発現を刺激し、毛細血管網の段階的萎縮→毛細血管間隙拡大→長期低酸素→視細胞損傷へと進展する。DRの進行に伴い静脈異常・IRMA・重症の出血・滲出が出現する。³⁾

黄斑部の血管層と視細胞への影響

黄斑部には3層の網膜血管層（SCP・ICP/MCP・DCP）が存在する。DCPは視細胞の酸素供給に10〜15%寄与しており、¹⁾ その閉塞が直接的な視細胞障害につながる。

ミュラー細胞（MC）は灌流障害下で視細胞に乳酸を供給するエネルギー源として機能する。¹⁾ MC障害が生じると、錐体・桿体・MC機能低下に加え、視細胞外節のパッチ状消失と毛細血管脱落の共局在が認められる。¹⁾

虚血パターンの分類

虚血パターンは以下の4型に分類される（Takashiらの分類）。

虚血タイプ	頻度
周辺部型	2.6%
中間周辺部型	61.2%
中心部型	26.3%
広範型	9.9%

Q なぜ視細胞が障害されるのですか？

DCP（深層毛細血管網）の非灌流により、視細胞への酸素供給が低下する（DCPは視細胞酸素供給に10〜15%寄与）。¹⁾ ミュラー細胞障害も視細胞へのエネルギー供給を阻害する。AO-OCTを用いた研究では、DCP非灌流領域でIS/OS・COSTの視細胞シグナル密度が約40%低下することが確認されている。¹⁾

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

先進的イメージングによる評価

Datlingerら（2021）は、AO-OCTとOCTAの組み合わせにより単一錐体視細胞レベルのDMI評価が可能となることを示した。マイクロペリメトリとOCTAを統合した研究アプローチが、DMIの時間経過の理解に寄与すると述べ、これらの先進的イメージングパラメータが将来の治療研究でバイオマーカーとなる可能性を指摘した。¹⁾

毛細血管閉塞の可逆性と自然再灌流

従来、毛細血管閉塞は不可逆と考えられてきたが、自然再灌流の症例が報告されている。

Houら（2022）は、HbA1cが6.1%から5.6%に改善した糖尿病患者において、NPAの自然再灌流を観察した。IRMAがNPA内に侵入して新たな毛細血管網を形成する過程をOCTAで経時的に記録した。²⁾

この報告から、NPAには2種類の性質が示唆されている。²⁾

菲薄化を伴うNPA（後期変化）：再灌流が遅い傾向
菲薄化のないNPA（早期変化）：2か月以内に再灌流しやすい。治療介入の「窓」となる可能性

定量的バイオマーカーと予後予測

1年間のOCTA追跡研究では、ベースライン非灌流とDR進行のオッズ比（OR）=8.73、深層非灌流と治療介入のOR=3.39が報告されており、OCTA非灌流指標が予後予測バイオマーカーとなる可能性が示されている。FAZのベースライン面積は既知のDMI眼で年間5〜10%拡大する傾向がある。AIのOCTA画像解析への応用も研究が進められている。³⁾

Q 閉塞した毛細血管は再び開通することがありますか？

まれながら自然再灌流の報告がある。Houら（2022）はIRMAがNPA領域に侵入し新たな毛細血管網を形成する過程を報告した。²⁾ 特に菲薄化を伴わないNPA（早期変化）は2か月以内に再灌流しやすい傾向がある。良好な血糖コントロールが再灌流を促進する可能性も示されている。

8. 参考文献

Datlinger F, Georgi T, Stegmann H, et al. Assessment of detailed photoreceptor structure and retinal sensitivity in diabetic macular ischemia using adaptive optics-OCT and microperimetry. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021;62(13):1.
Hou S, Chen L, Shan K, et al. Spontaneous retinal reperfusion of capillary nonperfusion areas in diabetic retinopathy. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:818-824.
American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024.