グループI
脳幹核の低形成/欠損：外転神経核・顔面神経核を含む脳幹神経核が形成されない、または著しく縮小している。
メビウス症候群
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. メビウス症候群とは
Section titled “1. メビウス症候群とは”メビウス症候群（Möbius syndrome）は、第6脳神経（外転神経・CN6）と第7脳神経（顔面神経・CN7）の先天性障害により、非進行性の顔面筋麻痺と水平眼球運動障害を呈する稀な先天性疾患である。先天性脳神経異常支配症候群（CCDDs; Congenital Cranial Dysinnervation Disorders）に分類される1)。
発生率は出生5万〜50万人に1人と推定される。性差はない。遺伝形式はほとんどが孤発性であるが、まれに優性遺伝の家系が報告されている。四肢異常を伴う場合はポーランド・メビウス症候群（Poland-Möbius syndrome）と呼ばれる。
病理学的には、外転神経核を含む脳幹部の神経核の低形成または萎縮が認められる。NINDSによる病理学的分類では、以下の4グループに整理されている。
グループII
末梢神経の変性：顔面末梢神経でのニューロン消失と変性が主体である。
グループIII
神経核の壊死・硬化：脳幹核のニューロン消失と変性に加え、微小損傷や硬化を伴う。
グループIV
脳神経病変なし：明確な脳神経病変はなく、筋症状が主体である。
Q メビウス症候群はどのくらい珍しい病気ですか？
A
出生5万〜50万人に1人と推定される稀な疾患である。性差はなく、ほとんどが孤発性で遺伝しにくいが、まれに優性遺伝の家系が報告されている。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”自覚症状（乳幼児期の主訴・養育者が気づく症状）
Section titled “自覚症状（乳幼児期の主訴・養育者が気づく症状）”- 仮面様顔貌：表情が乏しく、笑顔を作れない。顔面神経麻痺による顔面筋の麻痺が原因である。
- 口が常時開いている：顔面筋の弛緩により閉口が困難となる。
- 流涎と摂食困難：乳児期に哺乳・摂食の問題として現れることが多い。
- 過剰な流涙：閉瞼不全により涙が溢れ出る例がある。
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”眼球運動障害
Section titled “眼球運動障害”- 両眼性水平眼球運動障害：外転不能が特徴的である。垂直眼球運動は保存される1)。
- ほとんどの症例は正位で両眼性水平眼球運動障害を示す。内斜視と外転制限のみの症例もある。
- まれに垂直眼球運動障害を伴う症例もある。
顔面神経麻痺
Section titled “顔面神経麻痺”- 麻痺性眼瞼外反（paralytic ectropion）：下眼瞼が外方へ翻転する。
- 兎眼（lagophthalmos）：閉瞼不全により眼球が露出した状態となる。
- 閉瞼不全：睡眠中を含め眼瞼が完全に閉じない。
- 症状は大多数で両側性だが、片側性かつ非対称の例も報告されている。
その他の脳神経障害
Section titled “その他の脳神経障害”随伴しうる脳神経病変を以下に示す。
| 脳神経 | 障害による臨床症状 |
|---|---|
| CN5（三叉神経） | 顔面感覚障害 |
| CN8（内耳神経） | 感音性難聴 |
| CN10（迷走神経） | 嚥下障害・構音障害 |
| CN12（舌下神経） | 舌萎縮・構音障害 |
随伴する全身異常
Section titled “随伴する全身異常”- 四肢奇形：内反足、欠指症、短指症、合指症、関節拘縮症、先天性切断
- 顔面・口腔異常：内眥贅皮、眼瞼下垂、外耳奇形、小顎症、高口蓋、舌萎縮・発育不全、口蓋裂、唇裂
- その他：難聴、筋萎縮、協調運動やバランスの障害
認知機能については相反するエビデンスが存在する。日本の眼科学教科書ではほとんどの症例に知能低下が合併するとされているが、文献によって見解が異なる。
Q メビウス症候群では目が全く動かなくなりますか？
A
水平方向の眼球運動が障害されるが、垂直方向（上下）の運動は保存される1)。重症度には個人差があり、外転制限のみの症例から完全な水平眼球運動障害まで幅がある。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”メビウス症候群の病因については複数の仮説が提唱されており、単一の原因ではなく多因子性と考えられている。
- 血管説（vascular theory）：胎児発育過程でCN6・CN7核が位置する脳幹分水嶺領域（血管供給が脆弱な境界域）への血流が失われ、脳神経の不適切な発達が生じる。プレキシンD1（plexin D1）の変異が神経系の血管形成に影響するとされる。
- PLXND1遺伝子変異：CN6・CN7の運動ニューロンの移動・増殖の調節に関与する膜受容体タンパク質をコードする遺伝子である。マウスモデルではC760R変異やG607S変異が外転神経の停滞・迷走を引き起こすことが示されている1)。
- 催奇形性物質への曝露：妊娠第1三半期のコカイン、エルゴタミン、ベンゾジアゼピン、ミソプロストール、サリドマイドへの曝露が報告されている。脳幹に一時的虚血を引き起こし、脳神経核の壊死を招くと考えられている。
- HOXA1遺伝子変異：後脳のパターン形成に必要な転写因子をコードする。ホモ接合性機能喪失変異では両側Duane症候群、感音性難聴、顔面筋力低下、中枢性低換気、血管奇形、知的障害を伴う症候群を呈する1)。
- CCDDsの病態メカニズム：(a) 脳幹のパターン形成に必要な転写因子の障害による神経細胞特定化の異常、(b) 脳神経軸索の成長・誘導の障害、の2つが主要メカニズムとされる1)。
病理学的には外転神経核を含む脳幹部の神経核の低形成または萎縮が認められる。
Q メビウス症候群の原因は遺伝ですか？
A
大半は孤発性であり、遺伝しにくい疾患である。PLXND1遺伝子変異や妊娠初期の催奇形性物質曝露など複数の病因仮説が提唱されている。まれに優性遺伝の家系報告があるが、家族例でも完全な診断基準を満たさないことが多い1)。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”メビウス症候群の診断は主に臨床的に行われる。世界共通の診断基準は現在存在しない。
診断のポイント
Section titled “診断のポイント”- 両眼性水平眼球運動障害（外転不能）と顔面筋麻痺の組み合わせが診断の核心となる。
- 単独の脳神経麻痺（特にCN6単独麻痺）との鑑別が重要である。
- 橋病変ではCN6核近傍をCN7が走行するため、CN6麻痺にCN7麻痺を伴う解剖学的根拠がある2)。
代表的な鑑別疾患を以下に示す。
| 疾患 | 鑑別のポイント |
|---|---|
| Duane症候群 | 外転障害＋内転時眼球後退・瞼裂狭小。片眼性82%・左眼に多い。顔面麻痺を伴わない。 |
| CFEOM（先天性外眼筋線維症） | 眼瞼下垂＋上転障害が主体1)。水平運動障害は主症状でない。 |
| HGPPS（水平注視麻痺＋進行性側弯症） | 外転・内転とも不能だが眼球後退なし1)。側弯の合併が特徴。 |
- MRI：脳幹部の形態評価に使用する。脳幹核の低形成や萎縮の確認、他の神経学的異常の除外に有用である2)。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”完治させる治療法は存在しない。症状に応じた対症療法が中心であり、眼科・形成外科・歯科による多職種連携（interdisciplinary approach）が必要である。
- 薄筋移植術（gracilis muscle transfer）：顔面筋の機能回復を目的とした手術である。笑顔などの表情を作れるようにするために行われる。形成外科との連携が必要である。
- 暫間的眼瞼縫合術（temporary tarsorrhaphy）：眼乾燥・瞬目回数減少に対する早期介入として行われる。兎眼や閉瞼不全による角膜露出を防ぐ。
- 眼瞼外反修正術、ミッドフェイスリフト、眼瞼後退修正術：症例によっては有効な場合がある。
- 人工涙液・眼軟膏：角膜保護のために継続的に使用する。
- 多くの眼科外科医は外科的治療を控える傾向にある。
- 行われる場合は**内直筋後転術（medial rectus muscle recession）や垂直直筋移動術（vertical rectus muscle transposition）**が選択肢となる。
- 手術の目標は正面位での複視の消失と単一両眼視野の確保であるが、極端な側方視での複視は残存しうる2)。
- 術後成績が一定しないため、外科的選択肢は慎重に検討する。
心理・行動面
Section titled “心理・行動面”- 表情によるコミュニケーション困難から偏見やいじめを経験する例が多い。
- 行動療法が推奨される。コミュニケーション支援と心理的サポートが重要である。
Q メビウス症候群で笑顔を取り戻すことはできますか？
A
薄筋移植術（gracilis muscle transfer）により顔面筋機能を回復し、笑顔を作れるようになる場合がある。形成外科との連携が必要であり、すべての症例に適応されるわけではない。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”メビウス症候群の病態生理は、CCDDsの枠組みで理解される。主要な発症メカニズムは以下の2つである1)。
(a) 神経細胞の特定化の障害
脳幹のパターン形成に必要な転写因子の連続的発現が障害され、特定の運動神経核（CN6・CN7核）が消失する。この機序では脳幹の発生学的な「地図」そのものが形成されないため、標的の神経核が存在しない状態となる。
(b) 軸索の成長・誘導の障害
神経細胞は存在するが、脳神経の軸索が標的筋に到達できない状態である。誤誘導（misrouting）により、本来とは異なる筋肉に神経支配が起こることもある。
PLXND1遺伝子と血管形成
Section titled “PLXND1遺伝子と血管形成”PLXND1遺伝子は膜受容体タンパク質プレキシンD1をコードし、神経系の血管形成と運動ニューロンの移動・増殖に関与する。マウスモデルでは以下が示されている1)。
- C760R変異：タンパク質が軸索ではなく細胞体に局在し、外転神経の停滞・迷走を呈する。
- G607S変異：mRNAのナンセンス媒介分解によりタンパク質量が極度に低下し、同様の表現型を示す。
脳幹分水嶺領域の脆弱性
Section titled “脳幹分水嶺領域の脆弱性”CN6・CN7核は脳幹の分水嶺領域（血管供給が脆弱な境界域）に位置するため、虚血に対して特に脆弱である。催奇形性物質や血管異常による一時的な虚血が、この領域の脳神経核の壊死を招く。
橋においてCN6核の近傍をCN7が走行するという解剖学的関係から、両神経が同時に障害されやすい2)。
MacKinnon et al.（2014）は、大半のメビウス症候群が孤発性であること、家族例でも完全な診断基準を満たさないことが多いこと（外転障害を伴わない顔面麻痺のみの例がある）を報告している1)。
また、チューブリン異常症（tubulinopathies）との関連の可能性も示唆されており、常染色体優性の両側性顔面麻痺・眼瞼下垂・軟口蓋咽頭機能不全の家系が報告されている1)。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”PLXND1遺伝子の機能解析
Section titled “PLXND1遺伝子の機能解析”PLXND1遺伝子変異の機能解析が進展している。マウスモデルでの軸索誘導異常の解明により、メビウス症候群を含むCCDDsの遺伝的基盤の理解が深まりつつある1)。
Nagata et al.（2017）はPLXND1のC760R変異・G607S変異がそれぞれ異なる分子機序（タンパク質の局在異常とmRNAの分解）を通じて、いずれも外転神経の軸索誘導異常を引き起こすことを報告した1)。
CCDDsの原因遺伝子同定の進展
Section titled “CCDDsの原因遺伝子同定の進展”CCDDsに関連する原因遺伝子の同定が進んでおり、メビウス症候群を含む先天性脳神経異常支配症候群全体の遺伝的多様性と病態機序の解明に向けた研究が続いている1)。
チューブリン異常症との関連
Section titled “チューブリン異常症との関連”チューブリン異常症（tubulinopathies）の病態範囲がCCDDsに拡大する可能性が示唆されており、今後の遺伝子解析研究による詳細な解明が期待される1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Whitman MC. Axon guidance deficits cause cranial nerve dysinnervation disorders (CCDDs). Annu Rev Vis Sci. 2020;6:819-842.
- American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020.