小眼球症

ひとめでわかるポイント

小眼球症は眼軸長が年齢平均より2標準偏差以上短い先天性の眼球発生異常である。
出生有病率は10,000人あたり0.2〜1.7人と推定され、両側性が多い。
コロボーマが最も高頻度な併発症であり、白内障・緑内障・網膜剥離なども合併する。
原因の大部分は不明であるが、SOX2・PAX6をはじめ100以上の関連遺伝子が同定されている。
33〜50%が全身症状を伴う症候性であり、多職種チームによる評価が不可欠である。
治療は屈折矯正・弱視治療が最重要であり、重度例では眼窩拡張療法を早期に開始する。
真性小眼球（nanophthalmos）は奇形を伴わないが、閉塞隅角緑内障や滲出性網膜剥離のリスクが高い。

1. 小眼球症とは

小眼球症（microphthalmos/microphthalmia）は、眼軸長が年齢平均より2標準偏差（SD）以上短い先天性の眼球発生異常である。成人では眼軸長21mm未満、1歳児では19mm未満が目安となる⁵⁾。頻度は1〜3人/1万人のまれな疾患で、根本的な治療法は確立していない。性差はなく、両眼性・片眼性の頻度は同等である。

疫学

推定出生有病率は10,000人あたり0.2〜1.7人であり、地域差がある。小眼球症（microphthalmia）の有病率は約1/7,000、無眼球症（anophthalmia）は約1/30,000と報告されている⁵⁾。両側性が多く、両側性の患者は全身疾患を合併している可能性が高い。性別や人種による発症の差はなく、視覚障害児の3〜12%を占める。

Q 小眼球症と真性小眼球（nanophthalmos）はどう違うのか

小眼球症は解剖学的奇形（コロボーマ、白内障など）を伴うものを指し、真性小眼球は奇形を伴わず眼球全体が均等に小さいものである。真性小眼球は強度遠視と閉塞隅角緑内障のリスクが特に高い。詳細は「原因とリスク要因」の項を参照。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

視力低下：眼球奇形の種類と部位に依存する。黄斑や視神経乳頭にコロボーマが及ぶ場合は高度な視力低下を呈する。
強い遠視：真性小眼球では+20Dを超える強度遠視を呈する。
眼振：両眼性の黄斑コロボーマがある場合に認められる。

臨床所見（医師が診察で確認する所見）

前眼部所見

小角膜（microcornea）：小眼球症に高頻度に合併する。
角膜混濁：Peters奇形などの前眼部形成異常に伴う。
虹彩形成異常：Axenfeld-Rieger症候群に伴うものや無虹彩がある。
隅角形成不全：緑内障の原因となる。
白内障：併発症として頻度が高い。小眼球・毛様体欠損に伴うZinn小帯欠損や散瞳不良のため手術は困難な場合が多い。
瞳孔偏位・水晶体脱臼：前眼部構造異常の一部として認められる。

後眼部所見

ぶどう膜コロボーマ：最も高頻度の併発症である。
胎生期血管遺残（persistent fetal vasculature）：第1次硝子体過形成遺残とも呼ばれる。
網膜異形成・網膜剥離：コロボーマ辺縁や内部の網膜裂孔から発症する。予後不良例が多い。
眼窩嚢胞：視神経由来で通常は眼窩下方に位置し、成長とともに増大することがある。

真性小眼球の特徴

真性小眼球では以下の所見が特徴的である。

強度遠視：+20Dを超えることがある。
強膜肥厚：渦静脈流出障害を引き起こし、脈絡膜液貯留の原因となる。
滲出性網膜剥離：強膜肥厚に起因する。
網膜変性・黄斑低形成：器質的な視力予後不良因子である。
閉塞隅角緑内障：隅角底や虹彩根部の形成不全による。NOでは合併率69%に達する²⁾。

nanophthalmos（NO）とposterior microphthalmos（PM）の生体計測の比較を以下に示す。

項目	NO	PM
角膜径	10.06mm	11.39mm
前房深度	2.68mm	3.20mm
水晶体厚	4.77mm	3.93mm
閉塞隅角緑内障	69%	0%

²⁾

強膜組織学的所見

Rajendrababuらの4例の組織学的検討では、nanophthalmos眼の強膜にはコラーゲン線維の不規則配列、fraying（ほつれ）、フィブロネクチンの過剰発現が認められた⁶⁾。眼軸長<17mmの症例では強膜層構造の重度崩壊がみられたのに対し、眼軸長>17mmでは層構造が保持されていた⁶⁾。

全身所見

33〜50%が症候性であり、以下の全身異常を合併することがある⁵⁾。全身異常の合併は両眼性に多く、日本の調査では中枢神経系異常・発達遅延が13%、多発奇形・症候群が9%、染色体異常が4%と報告されている。

知的障害
頭蓋顔面奇形（口唇口蓋裂、小頭症）
手足の奇形（多指症）
小眼瞼

関連する症候群にはCHARGE症候群、Lenz小眼球症症候群⁴⁾、Fraser症候群、Lowe症候群、Meckel-Gruber症候群、TORCH症候群（先天感染）、Hallermann-Streiff症候群、oculodentodigital症候群などがある。小児科や遺伝科との連携が不可欠である。

3. 原因とリスク要因

遺伝的要因

大部分の症例は孤発性であるが、常染色体優性、常染色体劣性、X連鎖性の遺伝形式が報告されている。小眼球症およびコロボーマに関連する遺伝的形質は100以上同定されている。

主要な原因遺伝子を以下に示す。

遺伝形式	主な原因遺伝子
常染色体優性	SOX2, OTX2, BMP4, CHD7, GDF6, RARB, SHH
常染色体劣性	PAX6, STRA6, FOXE3, RAX, SMOC1, VSX2
X連鎖性	BCOR, HCCS, NAA10

このうちSOX2とPAX6が主要な原因遺伝子として同定されている。

教科書では症候性・非症候性・コロボーマ併発の3群に分けた詳細な遺伝子分類が示されている。症候性ではBMP4、MAB21L2、OTX2、SOX2（常染色体優性）やSTRA6（常染色体劣性）が、非症候性ではMFRP、PRSS56（常染色体劣性）が、コロボーマ併発ではTENM3（常染色体劣性）やGDF3、GDF6（常染色体優性）がそれぞれ報告されている。

個別の遺伝子変異として以下の報告がある。

YAP1：Hippoシグナル経路に関与する転写共活性化因子。1歳男児においてde novo変異（c.178dupG）が両眼コロボーマ＋右小眼球の原因として同定された³⁾。
TENM3：眼発生・軸索誘導に関与し視索で豊富に発現する。32歳男性においてホモ接合変異（c.5069-1G>C）が報告された⁵⁾。
BCOR：X連鎖性のLenz小眼球症症候群の原因遺伝子。MCOPS1とMCOPS2の2つの遺伝子座が同定されている⁴⁾。
SIX6：網膜・視神経・視床下部の発生に関与する。ホモ接合変異（c.1A>G）が小眼球＋コロボーマ合併例として報告された⁷⁾。
MFRP：毛様体上皮・網膜色素上皮で発現し、出生後の眼球成長と正視化に必要である¹⁾²⁾。

染色体異常

13トリソミーや18トリソミーの患者に高頻度でみられる。

環境要因

40歳以上の高齢出産
母親の喫煙
妊娠中の感染症（風疹、トキソプラズマ症、サイトメガロウイルスなど）
薬物曝露（サリドマイド、ワルファリン、アルコール）
放射線被曝
母親のビタミンA欠乏

Q 小眼球症はどのような遺伝パターンをとるのか

大部分は孤発性であるが、常染色体優性（SOX2、OTX2など）、常染色体劣性（PAX6、STRA6など）、X連鎖性（BCOR、HCCSなど）の遺伝形式が報告されている。100以上の関連遺伝子が同定されており、遺伝形式は原因遺伝子により異なる。

4. 診断と検査方法

臨床検査

眼軸長測定：超音波Aモード・Bモード検査、光学的眼軸長測定器で計測する。診断の基本である。
角膜径・瞼裂幅の測定：小角膜の程度を評価する。
屈折値・角膜曲率の測定：遠視の程度を評価する。

画像診断

超音波Bモード：眼球形態の確認に有用である。
CT/MRI：眼窩の形状の解析に適している。MRIは放射線曝露がなく解像度が高いため、残存する眼組織・視神経・外眼筋の確認や、無眼球症と重度小眼球症の鑑別に有用である。

出生前診断

胎児の眼窩は妊娠11〜12週までに検出可能である。超音波検査で眼球の長さを測定する。臨床的に疑われる場合は、羊水穿刺による染色体マイクロアレイ解析などの遺伝学的評価が検討される。

電気生理学的検査

フラッシュ視覚誘発電位（VEP）：視覚機能の有無を確認する。
パターンVEP：疾患の重症度判定と視神経機能障害の検出に用いる。
網膜電図（ERG）：網膜機能障害の有無を特定する。MFRP関連のPMPRS症例では網膜電図消失が報告されている¹⁾。

遺伝学的検査

78遺伝子MACパネルによる網羅的スクリーニングが用いられる⁷⁾。全ゲノムシーケンシング（WGS）はエクソームでは検出困難な変異の同定に有用である³⁾。

鑑別診断

潜眼（cryptophthalmos）：皮膚が眼球表面を覆う先天異常。
単眼症（cyclopia）：顔面正中に単一の眼球が存在する。
合眼症（synophthalmia）：左右の眼球が癒合したもの。

Q 出生前に小眼球症を診断できるか

妊娠11〜12週で胎児の眼窩を超音波検査で検出可能であり、眼球の大きさを測定できる。疑わしい場合は羊水穿刺による染色体マイクロアレイ解析で遺伝学的評価を行う。

5. 標準的な治療法

屈折矯正と弱視治療

網膜機能が認められる場合、屈折矯正と弱視治療が最も重要である。真性小眼球では+20Dを超える強度遠視を呈するため、早期からの屈折矯正が不可欠である。小眼球症は強度屈折異常を合併するため、早期より眼鏡の常用を開始して視機能の発達を促すことが大切である。両眼性の軽症例では白内障・緑内障などの合併症を早期に診断し、手術および弱視治療を行う。一般に角膜径6mm以下または左右差の著しい例では視力0.02未満となる。ただし、網膜神経線維層の形成異常を伴う器質的弱視の要素もあるため、正常視力の獲得が難しい例が多い。弱視に対しては遮蔽による訓練を行う。重篤な視覚障害をきたしている例では、乳幼児期からロービジョンケアを開始する必要がある。

眼窩拡張療法

小眼球症による眼球容積の減少は顔面および眼窩の正常な発達に影響する。治療戦略は眼軸長を目安に決定する。

眼軸長16mm以上

眼窩成長：正常に近い可能性が高い。

拡張療法の時期：社会的・審美的ニーズに応じて調整可能。

方法：段階的にサイズを大きくするコンフォーマーの挿入。交換間隔は平均1週間〜1ヶ月ごと。

眼軸長16mm未満

眼窩成長：自然な成長は期待しにくい。

拡張療法の時期：成長に伴う非対称性を防ぐため早期に開始する。

方法：コンフォーマーに加え、インプラント・拡張器・真皮脂肪移植が必要。最重症例では眼窩骨切り術を行う。

3歳以降では患児が嫌がって装着が困難になるため、それ以前にコンフォーマーを装着させることが望ましい。

合併症に対する治療

小眼球眼は乳幼児〜若年期に重篤な併発症を起こしやすい。頻度の高い併発症として白内障34%、緑内障13%、網膜剥離7%が報告されている。いずれも難治性であり、視機能を保持するためには生涯にわたる併発症の管理が必要である。

白内障手術：小眼球・毛様体欠損に伴うZinn小帯欠損や散瞳不良のため困難な場合が多い。
網膜剥離：コロボーマ辺縁・内部の裂孔による。予後不良例が多い。
nanophthalmos白内障手術：強膜肥厚に起因する滲出性網膜剥離の予防として、白内障手術時に予防的強膜開窓を併施することがある。IOL度数は36〜54Dに達する⁶⁾。
閉塞隅角緑内障：経過観察と適切な時期での治療介入が必要である。

義眼装用

眼球萎縮や角膜混濁を生じた場合は、整容上の問題に対して義眼装用が勧められる。

Q 眼窩拡張はいつから始めるべきか

眼軸長<16mmの重度例では、自然な眼窩成長が期待しにくいため生後数週間以内に開始することが推奨される。眼軸長≧16mmの場合は社会的・審美的ニーズに応じて時期を調整可能である。3歳以降は装着困難になることが多いため、早期の開始が望ましい。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

胚発生異常

小眼球症は胚発生初期における眼胞、前神経管、または眼窩の不適切な発達に起因する。胎生裂の閉鎖不全があるとコロボーマを合併する。眼杯のサイズ縮小、硝子体内プロテオグリカン変化、低眼圧、異常な成長因子の産生、二次硝子体の産生不足なども寄与するとされる。

nanophthalmos（真性小眼球）の病態

真性小眼球では強膜におけるコラーゲンの異常やコンドロイチン硫酸の減少が報告されている。これにより強膜肥厚が生じ、渦静脈流出障害を引き起こし、脈絡膜液貯留から滲出性網膜剥離に至る。

組織学的には、強膜コラーゲン線維の不規則配列・fraying（ほつれ）・フィブロネクチン過剰発現が確認されている⁶⁾。眼軸長<17mmの症例では強膜層構造の重度崩壊がみられ、眼軸長>17mmでは層構造が保持される⁶⁾。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

YAP1変異の全ゲノムシーケンシングによる同定

DeYoungら（2022）は、1歳男児の両眼コロボーマ＋右小眼球症例でYAP1のde novo変異（c.178dupG）を全ゲノムシーケンシング（WGS）により同定した³⁾。この変異はエクソーム解析では検出が困難であり、WGSの有用性が示された。同一変異は父母に認められず、de novo発生であることが確認された。

TENM3の新規スプライス部位変異

Gholami Yarahmadiら（2022）は、イラン人男性においてTENM3のホモ接合スプライス部位変異（c.5069-1G>C）を報告した⁵⁾。TENM3の既知変異は7変異/6家系であり、本症例は新たな変異の追加報告である。近親婚家系からの報告が多く、常染色体劣性遺伝を裏付けている。

SIX6変異による小眼球症＋コロボーマの初の合併報告

Javidiら（2022）は、近親婚家系の3週齢男児においてSIX6のホモ接合変異（c.1A>G）を78遺伝子MACパネルで同定した⁷⁾。角膜径は8.0×8.5/8.5×8.5mm、MRIでの眼軸長は19/17.5mmであった。SIX6変異による小眼球症とコロボーマの合併は本例が初めてである。

nanophthalmos強膜の光学顕微鏡による組織学的評価

Rajendrababuら（2022）は、nanophthalmos 4例（平均眼軸長17.60±1.40mm）で白内障手術＋予防的強膜開窓を施行し、摘出した強膜組織を光学顕微鏡で評価した⁶⁾。免疫組織化学でフィブロネクチンの過剰発現が確認され、高コストな電子顕微鏡を用いずとも診断が可能であることを示した。IOL度数は36〜54Dであった。

PMPRS（後部小眼球症-色素網膜症症候群）の表現型多様性

Adeelら（2023）は、MFRP遺伝子関連のPMPRS症例（47歳女性、眼軸長18.37/18.00mm、+10D）を報告した¹⁾。WTW 12.0/12.4mm、網膜電図消失、foveoschisis、強膜脈絡膜肥厚が認められ、MFRP変異の表現型多様性が示された。

8. 参考文献

Adeel SS, KA SM, Sharma A, Shah VJ, Shetty A. Posterior Microphthalmos Pigmentary Retinopathy Syndrome. J Ophthalmic Vis Res. 2023;18(2):240-244.
Garg P, Kumar B, Dubey S. A unique case of bilateral nanophthalmos and pigmentary retinal abnormality with unilateral angle closure glaucoma and optic disc pit. BMC Ophthalmol. 2023;23:391.
DeYoung C, Guan B, Ullah E, Blain D, Hufnagel RB, Brooks BP. De novo frameshift mutation in YAP1 associated with bilateral uveal coloboma and microphthalmia. Ophthalmic Genet. 2022;43(4):513-517.
Monticelli M, De Marco R, Garbossa D. Lenz microphthalmia syndrome in neurosurgical practice: a case report and review of the literature. Childs Nerv Syst. 2021;37:2713-2718.
Gholami Yarahmadi S, Sarlaki F, Morovvati S. Novel mutation in TENM3 gene in an Iranian patient with colobomatous microphthalmia. Clin Case Rep. 2022;10:e05532.
Rajendrababu S, Shroff S, More S, et al. A report on a series of nanophthalmos with histopathology and immunohistochemistry analyses using light microscopy. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2597-2602.
Javidi E, Javidi S, Campeau PM, Ospina LH. A Case of Bilateral Microphthalmia and Extensive Colobomas of the Globes Associated with a Likely Pathogenic Homozygous SIX6 Variant. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:804-808.