完全型
眼窩閉塞：額と頬の皮膚が連続し、眼裂が完全に欠如する。
付属器欠如：眉毛・睫毛・腺構造が存在しない。
小眼球合併：表面皮膚が角膜と癒合。結膜嚢がなく、小眼球が非常に一般的。眼窩嚢胞が存在しうる。
隠眼（潜伏眼球）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 隠眼（Cryptophthalmos）とは
Section titled “1. 隠眼（Cryptophthalmos）とは”隠眼はラテン語で「隠された眼」を意味する。癒合した眼瞼皮膚が眼球と眼窩を覆い、眼裂が欠如した状態を指す。額の皮膚が頬の皮膚と連続して形成される。
発生率は出生児10,000人あたり0.043人、死産児10,000人あたり1.1人と報告されている1)。2018年時点での文献報告はわずか55例にとどまる。眼瞼異常全体の有病率は0.06%であり、2/3が散発性、1/3に遺伝的素因が認められる1)。
隠眼は形態によって3タイプに分類される。
- 完全型（典型）：眼窩の完全閉塞。眉毛・睫毛・腺構造の欠如を伴う最も重篤な型。
- 不完全型（非典型）：痕跡的眼瞼が残存する。外側に小さな結膜嚢がある。
- 不全型（abortive form / 先天性瞼球癒着）：上眼瞼欠如。額の皮膚が角膜上部に付着する。
いずれのタイプも片側性・両側性、単独・症候群性がありうる。潜伏眼球は癒合した眼瞼皮膚に眼球が覆われたもので、単独で出現したりフレーザー症候群の症状の1つとして出現したりする。眼瞼縁が全く形成されていなければ無眼瞼や潜伏眼球と診断される。
フレーザー症候群（Fraser syndrome）との関連がきわめて深く、FRAS1・GRIP1・FREM2遺伝子変異による常染色体劣性遺伝が多い。フレーザー症候群の80〜93%に隠眼が認められる。
Q 隠眼の子どもは視力を回復できますか？
A
ほぼすべての症例で視能はほとんどまたは全くない。手術の目的は主に美容的な外見改善と眼領域の再建であり、視力改善が得られることは極めて稀である。詳細は「標準的な治療法」の項を参照。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”
De Bernardo G, Giordano M, Di Toro A, et al. Prenatal diagnosis of Fraser syndrome: a matter of life or death? Ital J Pediatr. 2015 Nov 9;41:86. Figure 1. PMCID: PMC4640198. License: CC BY.
出生直後の顔貌写真で、眼裂が形成されず皮膚が眼表面を覆っている。左は小眼球で、右眼球にも形態異常があり、隠眼の外観を理解する助けになる。
- 失明：最も深刻な症状。眼は皮膚で遮断されており、外界からの光刺激を受けられない。
- 両側性失明：大部分の症例は両側性。片側性も少数報告されている。
- 非対称性：通常両眼で対称的だが、1/3の症例で非対称性を呈する。
タイプ別の主な臨床所見を以下に示す。
不完全型・不全型
不完全型：痕跡的眼瞼が残存。眼裂長は通常の約1/3。外側に小さな結膜嚢がある。眼球は小さくほぼ皮膚に覆われている。
不全型：上眼瞼欠如。額の皮膚が角膜上部75%に付着。被覆角膜は角化・混濁するが、露出角膜は透明な可能性がある。
症例報告では、在胎39週の男児で両側性隠眼、眉毛欠如、前頭部毛髪線の乱れ、鼻尖裂、低位耳介、両眼隔離、低位肛門直腸奇形が認められた1)。右眼に1×1cmの可動性眼窩嚢胞を触知し、左眼球は深く埋没していた1)。CT上、後頭部の異常脳回パターンと左眼球の縮小が確認された1)。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”隠眼の原因はFRAS/FREM複合体を構成するタンパク質の遺伝子変異である。
- FRAS/FREM複合体：FRAS1・FREM1・FREM2タンパク質が胚発生時に基底膜と上皮の接着を維持する。変異により接着障害が生じ、眼瞼分離不全が起こる1)。
- フレーザー症候群（FRASRS1/2）：FRAS1またはFREM2遺伝子変異による常染色体劣性遺伝1)。
- MOTA症候群：FREM1変異により鼻裂・肛門直腸奇形・腎無形成などを伴う1)。
- 孤立性隠眼：FREM2変異が片側性または両側性の孤立性隠眼の原因にもなりうる1)。
- 遺伝形式：常染色体劣性遺伝が多い。常染色体優性遺伝の報告もある。
先天性眼瞼欠損の発生機序としては、胎生期の顔面裂閉鎖不全、羊膜索による圧迫が知られている。
Q 隠眼とフレーザー症候群はどう関連しますか？
A
フレーザー症候群の80〜93%に隠眼が認められ、FRAS1・FREM2遺伝子変異が主な原因である。FRAS/FREM複合体が胚発生時の基底膜と上皮の接着維持に不可欠であり、その変異が眼瞼の分離不全を引き起こす1)。ただし、FREM2変異は孤立性の隠眼の原因にもなりうる。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”産前超音波検査により妊娠18週頃に検出可能である。眼裂の欠如と額から頬まで連続した皮膚が所見となる。合指症・肺のエコー輝度上昇・羊水過少が認められた場合はフレーザー症候群の可能性が高い。
出生後の評価
Section titled “出生後の評価”フレーザー症候群の診断基準を以下に示す。
| 分類 | 項目 |
|---|---|
| 主基準 | 隠眼・合指症・生殖器異常・四肢異常 |
| 副基準 | 耳・鼻の変形、口唇口蓋裂、毛髪線異常、腎奇形 |
必要な検査:
- 視力・斜視・眼底検査：視機能の評価
- 全身麻酔下の牽引試験：索状物の潜在確認
- CT/MRI：眼球形態・脳の評価。後頭部の異常脳回パターンなど中枢神経合併症の確認に有用1)
FRAS/FREMパネル検査が診断確定に重要である1)。フレーザー症候群とMOTA症候群の表現型が重複するため、遺伝子検査なしに臨床所見のみでの鑑別は困難な場合がある。
鑑別診断には先天眼瞼欠損（部分的欠損の場合）・単眼症・不等眼球症が含まれる。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”治療目標はタイプによって異なる。完全型・不完全型は美容的再建が主目的であり、視力改善の予後は極めて限られる。不全型では露出性角膜症・視力障害リスクへの対処が急務となる。
- 眼表面管理：眼科用潤滑剤・人工涙液の処方（露出・乾燥対策）。欠損部が大きい場合は角膜乾燥防止のための眼軟膏を使用。
- 義眼蓋：手術が禁忌・不可能・不成功の場合の選択肢。
タイプ別手術アプローチ
Section titled “タイプ別手術アプローチ”完全型
第1段階：眼球残遺物の皮膚切開後、粘膜移植片で覆ったコンフォーマーを挿入して結膜嚢を作成する。
第2段階（約1年後）：後葉補強・眼窩粘膜移植を伴う眼瞼再建を行う。粘膜移植不効時は包皮を代替として使用することがある。
不完全型・不全型
不完全型：結膜嚢作成（粘膜移植片+コンフォーマー配置）後、眼瞼共有術またはスイッチ法で眼瞼再建を行う。角膜眼瞼癒着の再発リスクがある。
不全型：上眼瞼と上円蓋部の再建が主目標。強膜・羊膜移植を用いた一期的再建が行われる。
小児欠損が小さければ端々縫合で修復可能である。大きい場合は皮膚弁を用いた形成外科的手術が選択される。症例報告の児では眼球探索で痕跡的嚢胞性・癒着した眼球が確認され、追加手術は行われなかった1)。
Q 完全型隠眼の手術はどのように行いますか？
A
段階的に実施する。第1段階で眼球残遺物の皮膚切開後に粘膜移植片で覆ったコンフォーマーを挿入し結膜嚢を作成する。約1年後の第2段階で後葉補強と眼窩粘膜移植を伴う眼瞼再建を行う。目的は主に美容的外見の改善であり、視力改善の予後は極めて稀である。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”病態生理に関する一致した見解はまだ確立されていない。
- 神経外胚葉性欠陥：神経外胚葉性眼胞が胎児水晶体発達に不可欠であり、この層の欠陥が角膜・水晶体・前房の適切な発達を妨げる。
- 眼瞼形成の障害：眼瞼は外胚葉・中胚葉の分化なしには形成されない。眼瞼は胎生6週に出現し、上下眼瞼は胎生7ヶ月まで癒合している。この間の形成不全が先天性眼瞼異常を引き起こす。
- アポトーシス欠陥説：合指症・喉頭・生殖器異常の合併から、プログラム細胞死の欠陥が重要な役割を担うと考えられている。
- FRAS/FREM複合体の機能障害：FRAS1・FREM1・FREM2変異による基底膜と上皮の接着障害が眼瞼分離不全をもたらす1)。
小眼球に合併しやすい二次的合併症として、白内障・水晶体脱臼・緑内障・網膜剥離がある。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”Mwipopoら（2023）はタンザニアからの両側性隠眼の症例を報告した1)。遺伝子検査によりFREM2変異（ヘテロ接合性likely pathogenic）に加え、CEP85L変異（滑脳症10: LIS10）の併存を同定した。LIS10は軽度精神遅滞から重度の表現型まで不均一性を示す。この症例はアフリカからの初報告例であり、低中所得国での未報告が症例数の過小評価に寄与していることが指摘された。
FRAS/FREM複合体の関連遺伝子変異は複数の症候群で重複した表現型を示すため、臨床診断のみでは不十分であり、遺伝子検査の役割が増している1)。低中所得国においても遺伝子検査の必要性が高まっている1)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Mwipopo E, Massomo MM, Moshiro R, Manji KP. Bilateral cryptophthalmos with overlapping features of Manitoba oculo-tricho-anal (MOTA) syndrome and Fraser syndrome 2. BMJ Case Rep. 2023;16(7):e252618.