反復神経刺激
低頻度RNS（2-3 Hz）：10%を超える複合筋活動電位（CMAP）の漸減反応を認める。
検査の手順：まず四肢筋を検査し、2筋で正常であれば顔面筋を検査する。
RNS正常時の対応：検査前に運動負荷を行うか、5-10分前に10 Hzの刺激を施行して再検する。
先天性筋無力症候群
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 先天性筋無力症候群とは
Section titled “1. 先天性筋無力症候群とは”先天性筋無力症候群（congenital myasthenic syndromes; CMS）は、神経筋接合部（NMJ）の構造または機能に影響を及ぼす遺伝子変異に起因する不均一な遺伝性疾患群である1)2)。ICD-10-CMコードはG70.2。
有病率は小児（18歳未満）100万人あたり9.2人と推定される。臨床的に診断が困難で誤診されるケースがあるため、実際の有病率はこれより高い可能性がある。既知の性差はない。
特徴的な徴候は出生時または小児期に出現する易疲労性と筋力低下であるが、思春期や成人期に発症する例もある。CMSは抗体介在性の後天性重症筋無力症（myasthenia gravis; MG）とは根本的に異なり、免疫抑制療法は適応とならない1)。
Q 先天性筋無力症候群と重症筋無力症はどう違うのか？
A
CMSは遺伝子変異によるNMJの構造的・機能的異常が原因であり、免疫は関与しない。一方、後天性MGは抗アセチルコリン受容体抗体等による自己免疫疾患である。このため、MGに有効な免疫抑制療法はCMSには無効である。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”疲労感がCMSにおける最も顕著な症状である。
- 易疲労性：運動や日常動作の反復で筋力が低下する。走る、階段を上る、髪を梳かす、コップを持ち上げるといった動作が困難となる。
- 複視：外眼筋の筋力低下に伴い生じる。
- 嚥下困難・構音障害：球筋が侵された場合に出現する。
- 呼吸困難：重症例や新生児発症例で認められる。
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”眼症状はCMSで一般的に認められるが、一部の亜型では眼筋が侵されないこともある。
- 易疲労性の眼瞼下垂：最も一般的な眼科的徴候。多くの場合、両側性である。
- 眼筋麻痺：NMJ介在性であるため、特定の脳神経麻痺パターンとは一致しない。
- 球症状：構音障害（dysarthria）、嚥下障害（dysphagia）を呈する。
- 軸性筋力低下：首下がり（head drop）や脊柱前屈症（camptocormia）として現れる。
- 新生児発症の所見：呼吸不全、無呼吸、チアノーゼ、吸啜・泣き声の弱さ、窒息、先天性多発性関節拘縮症（arthrogryposis multiplex congenita）を呈する。
- 乳児の喘鳴：CMSの徴候である可能性がある。
- 一部亜型での所見：顔面異形成や骨格異常を伴うことがある。認知機能障害の合併は稀である。
筋力低下のパターンは変動するため、特に休息後は診察所見が正常に見えることがある。筋の易疲労性の評価には細心の注意を要する。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”CMSはNMJのシナプス前・シナプス間隙・シナプス後の構成要素に影響を及ぼす30以上の遺伝子における変異によって引き起こされる。遺伝性の変異に加え、孤発性（de novo）変異も存在する。
CMSに関連する遺伝子のうち最も頻度が高いものは以下の6つである。
- CHAT
- CHRNE
- COLQ
- DOK7
- GFPT1
- RAPSN
このほか、糖鎖付加の先天性欠損、ミトコンドリア疾患、および神経筋伝達の二次的障害を伴う先天性ミオパチーもCMS亜型の原因となりうる。
CMSの主要な遺伝形式を以下に示す。
| 遺伝形式 | 子への発症確率 | 備考 |
|---|---|---|
| 常染色体劣性 | 25% | 最も多い |
| 常染色体優性 | 50% | 一部の変異 |
X連鎖遺伝やミトコンドリア変異はCMSでは報告されていない。ほとんどが常染色体劣性遺伝のため、家族歴が明らかでない場合も多い。
Q 遺伝子変異が見つからない場合はCMSではないのか？
A
現在30以上の原因遺伝子が特定されているが、すべてが解明されたわけではない。遺伝子変異が検出されなくても、臨床所見や電気生理学的検査からCMSが疑われる場合はある。確定的な除外診断基準は存在しない。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”CMSの診断は、臨床所見・神経生理学的検査・血清学的検査・薬剤反応・筋生検・家族歴・遺伝子検査を総合的に評価して確立される。
電気生理学的検査
Section titled “電気生理学的検査”単一筋線維筋電図
ジッターの増加：NMJ伝達の不安定性を反映する。
ブロックの増加：伝達障害の程度を評価する指標となる。
血清学的検査
Section titled “血清学的検査”CMSは抗体介在性の疾患ではないため、以下の抗体は陰性である。
- 抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体：陰性
- 抗MuSK抗体：陰性
- クレアチンキナーゼ（CK）：軽度上昇の可能性がある（終板ミオパチーの示唆）
薬理学的試験
Section titled “薬理学的試験”エドロホニウム静注（テンシロン試験）やピリドスチグミン投与による症状改善の有無を評価する。徐脈に備えてアトロピンを準備し、監視下で施行する。
CMSの確定診断に最も重要な検査である。
- マルチ遺伝子パネル検査：利便性と検出率の高さから第一選択となる。
- 単一遺伝子検査：特定の変異が強く疑われる場合に施行する。
- 全エキソーム/全ゲノムシーケンシング：パネル検査で変異が検出されない場合に検討する。
骨格筋生検の結果は多くの場合正常である。
CMSの臨床像は後天性MGと類似するが、いくつかの鑑別点がある。後天性MGでは50〜85%の患者が眼症状で初発する3)。MGの初発症状として眼瞼下垂が約7割、複視が約5割を占める。冷却テスト（保冷剤を眼瞼に当てて眼瞼下垂の改善を評価する検査）では、MGによる眼瞼下垂は改善するが、CMSを含む先天性の眼瞼下垂では改善しない。斜視および弱視はCMSよりも若年性MGで生じやすい。
年齢別のその他の鑑別疾患を以下に示す。
- 成人：ケネディ病、肢帯型筋ジストロフィー、ミトコンドリア疾患、遺伝性ニューロパチー
- 小児：脊髄性筋萎縮症、1型先天性筋強直性ジストロフィー、ミトコンドリア疾患、ボツリヌス症
Q 血液検査でCMSは診断できるか？
A
CMSは抗体介在性ではないため、抗AChR抗体・抗MuSK抗体はいずれも陰性である。血液検査でCMSを確定診断することはできず、遺伝子検査（マルチ遺伝子パネル検査等）が確定診断に必要となる。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”CMSに対する標準化された治療ガイドラインは現時点で存在しない。疾患の希少性から、十分な検出力を持つランダム化比較試験の実施が困難なためである。治療は遺伝子亜型の特定に基づいて個別化される。
症状や機能障害に応じて以下を組み合わせる。
- 理学療法（リハビリテーション）
- 作業療法
- 言語療法
- 装具
- 非侵襲的陽圧換気：呼吸障害を伴う例に適用する。
第一選択薬
アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害薬：CMSで最も一般的に使用される薬剤。NMJにおけるアセチルコリンの分解を抑制し、神経筋伝達を改善する。
注意：COLQ、LAMB2、DOK7、MUSK、LRP4 変異のCMSには無効である。
代替・追加薬
3,4-ジアミノピリジン（3,4-DAP）：カリウムチャネル遮断薬。シナプス前からのアセチルコリン放出を増強する。最も一般的な代替薬または追加薬である。
注意：CHRNE または MUSK 変異には無効の場合がある。
ほとんどの患者はAChE阻害薬または3,4-DAPの一方あるいは両方に対して部分的な有益反応を示す。特定の亜型に応じて、以下の薬剤が使用されることもある。
- サルブタモール/アルブテロール
- エフェドリン
- フルオキセチン
合併症の管理
Section titled “合併症の管理”発熱・感染症・強い感情などのストレッサーは筋力低下を悪化させ、呼吸不全を引き起こすことがある。肺機能検査、動脈血ガス分析、睡眠ポリグラフ検査で呼吸機能を定期的に評価する。
予後はCMSの亜型によって大きく異なる。軽度の筋力低下から、車椅子生活や人工呼吸器のサポートを必要とする重症例まで多岐にわたる。一部の患者では年齢とともに症状が改善することがある。
Q すべてのCMS患者に同じ薬が効くのか？
A
効かない。CMSの遺伝子亜型によって薬剤への反応が異なる。例えば、AChE阻害薬はCOLQやDOK7変異のCMSには無効であり、むしろ症状を悪化させることがある。このため、遺伝子亜型の特定が治療方針の決定に重要である。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”正常な神経筋伝達では、活動電位がシナプス前末端に到達するとアセチルコリン（ACh）が放出され、シナプス間隙を拡散して横紋筋のアセチルコリン受容体（AChR）に結合する。これによりシナプス後膜が脱分極し、筋収縮が生じる。CMSではこの伝達過程のいずれかの段階が遺伝的に障害される。
障害部位による分類
Section titled “障害部位による分類”シナプス前
ACh合成障害：CHAT 遺伝子の変異によりコリンアセチル転移酵素の機能が低下する。
小胞輸送障害：AChのシナプス小胞への充填や輸送が障害される。
シナプス間隙
開口放出障害：シナプス小胞からのACh放出（エキソサイトーシス）が障害される。
コリンエステラーゼ異常：COLQ 遺伝子の変異によりAChEの終板への固定が障害される。
シナプス後
AChR機能障害：CHRNE 等の変異によりAChR自体の機能が低下する。
イオンチャネル障害：スローチャネル症候群ではAChRのチャネル開放時間が延長する。
終板形成障害：DOK7、RAPSN 等の変異により運動終板の構築が障害される。
外眼筋はとくに障害を受けやすい。外眼筋の瞬目線維（twitch fiber）は四肢筋より高いシナプス発火頻度を必要とするため、NMJ伝達障害の影響を受けやすい。また、持続性注視に必要な緊張性線維（tonic fiber）はAChRの数が少なく、受容体の喪失や障害に対して脆弱である。
このほか、糖鎖付加の先天性欠損（GFPT1 等）、ミトコンドリア疾患、および先天性ミオパチーによる神経筋伝達の二次的障害も、CMS亜型の原因となりうる。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Nair AG, Patil-Chhablani P, Venkatramani DV, Gandhi RA. Ocular myasthenia gravis - A review. Indian J Ophthalmol. 2014;62(10):985-991.
- American Academy of Ophthalmology. Adult Strabismus Preferred Practice Pattern. 2024.
- Visin J, Phillips E. A review of ocular myasthenia gravis and its differential diagnoses. J Med Optom. 2025;3(1).