眼科的所見
脳・眼・顔・骨格症候群
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 脳・眼・顔・骨格症候群とは
Section titled “1. 脳・眼・顔・骨格症候群とは”脳・眼・顔・骨格症候群（Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS）は、脳・頭部・眼・四肢・顔面の発達を損なう稀な先天性常染色体劣性遺伝疾患である。ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair; NER）経路の欠陥に起因する。
1974年から2010年の間に記録された症例はわずか14例にとどまる。2010年以降に文書化された唯一の症例は、2021年にSirchiaらによって報告されたものである。
Lowryらの症例報告では、10人中8人の患者が30か月齢までに死亡している。主な死因は摂食障害による発育不全と、それに伴う反復性の誤嚥性肺炎である。
Q COFS症候群の予後はどうか？
A
予後は極めて不良である。大部分の症例で生存期間は30か月を超えない。摂食障害による発育不全と反復性の誤嚥性肺炎が主な死因となる。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”COFSは重度の発達遅滞を伴うため、患者本人による症状の訴えは困難である。出生時から多系統の異常が明らかとなる。
COFSの臨床所見は眼科的所見、頭蓋顔面所見、神経学的所見、筋骨格系所見に大別される。
頭蓋顔面
小頭症：頭囲が著しく小さい。
小顎症：下顎の発育不全を認める。
小口症・口蓋裂：口腔の形態異常を伴う。
高口蓋：口蓋が高くアーチ状を呈する。
短頸：頸部が短縮する。
神経学的所見
腱反射減弱・消失：全身の深部腱反射が低下する。
感音難聴：内耳・聴神経の障害による聴力低下を認める。
認知発達障害：重度の発達遅滞を伴う。
筋骨格系
関節拘縮症：多発性の関節可動域制限を認める。
屈曲拘縮：特に肘関節と膝関節に顕著である。
筋緊張低下：全身の筋トーヌスが低下する。
合指症・揺り椅子状足底：四肢末端の形態異常を伴う。
骨粗鬆症：骨密度の低下を認める。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”COFSは転写と共役したヌクレオチド除去修復（transcription coupled NER; TC-NER）経路の遺伝子変異に起因する。NER経路の欠陥は遺伝子変異の蓄積を招き、多臓器の発達障害として発現する。
原因となる遺伝子は以下の通りである。
- CSB：コケイン症候群の原因遺伝子でもある
- XPD・XPG：色素性乾皮症の原因遺伝子でもある
- ERCC1：NER経路の中核的修復因子
近親婚はCOFSの重要なリスク要因である。常染色体劣性遺伝のため、保因者同士のカップルでは発症リスクが上昇する。
以下のNER関連遺伝子に対するマイクロアレイ解析や標的分子検査が、保因者の同定に有用である。
- ERCC1、ERCC2、ERCC5、ERCC6
- KIAA1109、PHGDH、FKTN
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”臨床診断基準
Section titled “臨床診断基準”以下の所見の組み合わせでCOFSを臨床的に診断する。
- 小頭症
- 先天白内障
- 小眼球症
- 多発関節拘縮
- 成長障害および発達遅滞
- 顔面奇形：鼻根部の突出、上唇の突出
遺伝学的検査
Section titled “遺伝学的検査”NER経路のDNA修復欠陥を確認する。以下の検査が利用可能である。
- マイクロアレイ解析：既知の変異の網羅的スクリーニング
- 次世代シーケンシング（NGS）パネル：NER関連遺伝子の標的解析
- 全エキソームシーケンシング（WES）：新規変異の同定に有用
- 全ゲノムシーケンシング（WGS）：最も包括的な解析
- X線検査：全身性の骨石灰化不全、小頭症
- CT：頭蓋内石灰化
- MRI：進行性の脳脱髄、脳室拡大、小脳形成不全、脳梁の部分的または完全な変性
- 超音波検査（出生前診断）：握りしめた手と外転した指、揺り椅子状足底、白内障形成を伴う両側性小眼球症、低位耳介を伴う小顎症
COFSの鑑別診断は治療方針の決定に直結する。特に白内障手術の適応判断において、コケイン症候群との区別が極めて重要である。
| 疾患 | COFSとの違い | 白内障手術 |
|---|---|---|
| コケイン症候群 | 生存約12年 | 有益 |
| COFS症候群 | 生存約30か月 | 通常行わない |
その他の鑑別対象は以下の通りである。
- Alkuraya-Kucinskas症候群
- Neu-Laxova症候群
- Smith-Lemli-Opitz症候群
- Micro症候群（Warburg-Microsyndrome）
- Martsolf症候群
- CAMFAK症候群
- Costello症候群
- 筋ジストロフィー・ジストログリカノパチーA4型
- 原発性小頭症10型
Q コケイン症候群とはどう区別するか？
A
COFSとコケイン症候群はいずれもNER経路の欠陥に起因するが、臨床経過が異なる。コケイン症候群の生存期間は約12年であり、白内障手術が網膜ジストロフィー発症前の視覚転帰改善に有益である。一方、COFSの生存期間は約30か月であり、白内障手術は通常行われない。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”COFSに対する根治的治療法は存在しない。眼科的所見は通常のプロトコルに従い対症的に管理する。
- 瞼裂狭小・小眼球症・眼振に対する経過観察
- 角膜保護のための潤滑療法
白内障手術の適応
Section titled “白内障手術の適応”COFSでは白内障手術は通常行わない。生存期間が約30か月と極めて短いため、手術のリスクと利益のバランスが成立しにくい。これは生存約12年のコケイン症候群において白内障手術が推奨されるのとは対照的である。
- 栄養管理：摂食障害に対する経管栄養などの支持療法
- 呼吸管理：誤嚥性肺炎の予防と治療
- リハビリテーション：関節拘縮に対する理学療法
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”NER経路は紫外線やその他の因子によるDNA損傷を修復する重要な機構である。COFSではこの経路の欠陥により、DNA損傷の蓄積が多臓器の発達障害を引き起こす。
TC-NER経路の障害
Section titled “TC-NER経路の障害”転写と共役したNER（TC-NER）は、転写中のRNA polymerase IIがDNA損傷部位で停止した際に作動する修復機構である。COFSの原因遺伝子であるCSB、XPD、XPG、ERCC1はいずれもこの経路の構成要素である。
遺伝子変異と表現型
Section titled “遺伝子変異と表現型”TC-NER経路の同じ遺伝子群の変異が、変異部位や種類に応じてCOFS、コケイン症候群、色素性乾皮症といった異なる臨床像を呈する。COFSはこれらの中で最も重篤な表現型であり、出生前から発達障害が進行する。