眼科的所見
視神経萎縮：視神経乳頭蒼白が最も古典的な所見である。
視神経乳頭異常：陥凹や形成不全を伴うこともある。
眼振：多くの症例で認められる。
皮質視覚障害：視覚情報の中枢処理の障害である。
無涙症：涙液分泌低下を示すことがある。
ボッシュ・ボーンストラ・シャーフ視神経萎縮症候群
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. ボッシュ・ボーンストラ・シャーフ視神経萎縮症候群とは
Section titled “1. ボッシュ・ボーンストラ・シャーフ視神経萎縮症候群とは”ボッシュ・ボーンストラ・シャーフ視神経萎縮症候群（Bosch-Boonstra-Schaaf optic atrophy syndrome; BBSOAS）は、NR2F1遺伝子の変異による稀な常染色体優性遺伝疾患である。幼児期に発症し、視神経萎縮・知的障害・発達遅滞を主徴とする。
2014年、Boschらが皮質視覚障害または視神経異常を有し、NR2F1遺伝子に変異を認める6症例を初めて報告した。以後、症例の蓄積が進み、2022年時点で世界中で約200例が確認されている。
皮質視覚障害を伴う遺伝性疾患の一つとしても位置づけられている1)。
Q BBSOASは遺伝するのか？
A
常染色体優性遺伝形式をとるため、理論上は50%の確率で子に遺伝する。しかし報告例のほとんどは新規（de novo）変異であり、家族歴がない状態で発症している。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”BBSOASは幼児期に発症するため、患児自身の訴えは限られる。保護者が気づく症状は以下の通りである。
- 視覚の異常：視線が合わない、物を追視しないなどの反応低下として認識される。
- 発達の遅れ：運動発達（首すわり・独歩など）や言語発達の遅延がみられる。
- 眼振：眼球の不随意な揺れとして観察される。
眼科的所見と全身所見の両面にわたる多彩な表現型を示す。
全身所見
知的障害：程度は軽度から重度まで多様である。
発達遅滞：運動・言語の両面に及ぶ。
てんかん：点頭てんかん（乳児痙攣）を含む。
筋緊張低下：体幹や四肢の筋緊張が低い。
顔貌異常：突出耳、高い鼻梁、上向きの鼻など。
その他の特徴的所見として、自閉スペクトラム症、聴覚障害、口腔運動機能不全、脳梁の異常が報告されている。また、音楽を好む傾向、長期記憶の良好さ、高痛覚閾値（痛みに強い）、睡眠障害なども認められることがある。
Q BBSOASの表現型はどの程度多様か？
A
きわめて多様である。視神経萎縮を中心としつつ、知的障害の程度、てんかんの有無、顔貌異常の程度などは症例ごとに大きく異なる。変異の種類や位置が表現型の重症度に影響する。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”BBSOASは第5染色体（5q15）に位置するNR2F1遺伝子（別名COUP-TF1）のヘテロ接合型変異によって発症する。NR2F1はオーファン核内受容体タンパク質をコードする遺伝子である。
報告されている変異の種類は以下の通りである。
- ミスセンス変異：アミノ酸の置換を生じる。欠失より重篤な表現型を示す傾向がある。
- ナンセンス変異：未熟な終止コドンを生じる。
- フレームシフト変異：挿入または欠失による読み枠のずれ。
- 非フレームシフト挿入/欠失：読み枠を保ったままの変異。
- 翻訳開始変異：翻訳開始部位の変異。
- 全遺伝子欠失：NR2F1遺伝子全体の欠失。
DNA結合ドメインの変異は、てんかん発作・触覚過敏・運動遅滞・独歩不能・言語的コミュニケーション不能の高い発症率と関連する。
常染色体優性遺伝であるため、NR2F1変異を持つ親がいることがリスク要因となる。ただし、報告されている症例のほとんどは新規（de novo）変異による発症であり、家族歴がない場合がほとんどである。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”BBSOASは特徴的な徴候と症状の組み合わせから疑われ、遺伝学的検査により確定される。通常は小児期に診断されるが、2014年の疾患概念確立以前に誤診されていた成人で後に判明する例もある。
遺伝学的検査
Section titled “遺伝学的検査”確定診断には以下の検査が用いられる。
- 全エクソーム解析：NR2F1遺伝子を含む全エクソンの配列を網羅的に解析する。最も一般的な確定診断手段である。
- NR2F1特異的シーケンシング：標的遺伝子を絞った解析法である。
- 出生前診断：脳室拡大を認める胎児において、羊水穿刺による脈絡膜新生血管-seq（コピー数多型解析）で診断された報告がある。
| 検査法 | 評価対象 | 留意点 |
|---|---|---|
| 眼底検査 | 視神経乳頭蒼白・陥凹 | 最も基本的な検査 |
| OCT | 視神経線維層の厚み | 患児の協力が必要 |
| 視野検査 | 視野欠損の範囲 | 発達障害・眼振で制限あり |
神経画像検査
Section titled “神経画像検査”MRIでは以下の所見が報告されている。
- 脳梁の肥厚または菲薄化
- 両側性の視神経容積減少
- 涙腺形成不全
- 側頭葉およびシルビウス裂周囲皮質の脳回形成異常
視神経萎縮を主徴とするため、鑑別範囲は広い。遺伝性・圧迫性・中毒性・感染性・炎症性の視神経萎縮が鑑別対象となる。過去にALG6-CDG（糖鎖付加異常症の一型）と誤診されていた例が、後にBBSOASと判明した報告がある。
Q BBSOASはいつ頃診断されることが多いか？
A
通常は小児期に視覚異常や発達遅滞を契機に発見される。2014年の疾患概念確立以前は、多くの症例が未診断または誤診であったと考えられている。遺伝学的検査の普及により診断率の向上が期待される。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”BBSOASに対する根本的な治療法は現時点で存在しない。管理の目標は、症状の緩和と発達の最大化である。
- 定期的な包括的眼科検査：視神経萎縮の評価と視機能の経過観察を行う。
- ロービジョンケア：重大な視覚障害がある場合、ロービジョン専門家による評価と補助具の処方が有用である。
リハビリテーション
Section titled “リハビリテーション”- 理学療法：運動発達の促進と筋緊張低下への対応を行う。
- 作業療法：日常生活動作の獲得を支援する。
- 言語療法：言語発達の遅延に対する介入を行う。
- 行動療法：自閉スペクトラム症を伴う場合に有用である。
- 抗てんかん薬：点頭てんかんやてんかん発作を発症した場合に投与する。
- 睡眠障害への対応：睡眠衛生指導や必要に応じた薬物療法を行う。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”NR2F1遺伝子はオーファン核内受容体タンパク質をコードする。マウスモデルを用いた研究では、NR2F1が以下の過程に関与することが示されている。
- 細胞運命決定
- 分化
- 細胞移動
- 細胞生存
- 器官形成
NR2F1は主に視神経、視床、大脳皮質で発現する。これは以下の発達過程におけるNR2F1の特異的な役割を反映している。
- 皮質のパターニング：大脳皮質の領域分化を制御する。
- 視床皮質軸索の誘導：視床と皮質を結ぶ神経回路の形成を導く。
- 眼および視神経の発達：視覚系の正常な形成に不可欠である。
NR2F1の変異はタンパク質の機能喪失を引き起こし、神経発達を阻害する。これがBBSOASの視神経萎縮、皮質視覚障害、知的障害の発症基盤となる。
ミスセンス変異が全遺伝子欠失よりも重篤な表現型を示す傾向は、変異タンパク質によるドミナントネガティブ効果の関与を示唆している。
Q 視神経萎縮は進行するのか？
A
現時点の知見では、BBSOASにおける視神経萎縮の進行は報告されていない。視神経異常は先天性かつ静止性と考えられており、生後早期に確立された状態が維持される。ただし疾患概念が新しく、長期的なデータは限られている。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65:708-724.