水晶体所見
前部円錐水晶体：水晶体嚢の菲薄化により前面が円錐状に突出する。アルポート症候群に病因的（pathognomonic）な所見である。通常は軸性で2〜7mm。油滴状徴候（oil droplet sign）を呈する。
白内障：円錐水晶体の進行に伴い形成される。
前嚢自然破裂：稀だが、脆弱化した前嚢が自然破裂し水晶体物質が前房に漏出する3)。若年男性に多い。
アルポート症候群
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. アルポート症候群とは
Section titled “1. アルポート症候群とは”アルポート症候群（Alport syndrome; AS）は、IV型コラーゲンのα3・α4・α5鎖をコードする遺伝子（COL4A3・COL4A4・COL4A5）の変異に起因する遺伝性基底膜疾患である。1927年にA. Cecil Alportにより初めて報告された。
本症候群は小児期に発症し、慢性血尿に始まり、進行性腎障害・感音難聴・眼異常を三徴とする。推定有病率は出生5万人に1人、変異頻度は1/5,000〜1/10,000と推定される6)。小児の慢性腎臓病の原因の約3%、成人の末期腎不全の約0.2%を占める1)。常染色体優性多発性嚢胞腎に次いで2番目に多い遺伝性腎疾患である3)。
遺伝形式は3型に分類される。
| 遺伝形式 | 頻度 | 原因遺伝子 |
|---|---|---|
| X連鎖型（XLAS） | 約85% | COL4A5 |
| 常染色体劣性型（ARAS） | 約15% | COL4A3/COL4A4 |
| 常染色体優性型（ADAS） | 5%未満 | COL4A3/COL4A4 |
次世代シーケンサーの報告では、常染色体優性型が従来の推定より高頻度（20〜30%）である可能性が示されている1)。
Q アルポート症候群は男女で重症度が異なるのか？
A
X連鎖型では男性（半接合体）が重症化しやすく、40歳までに約90%が末期腎不全に至る。一方、X連鎖型女性（ヘテロ接合体）は多様な経過をたどり、末期腎不全に至るのは約12%にとどまる。常染色体劣性型・常染色体優性型は男女同等の発症率・重症度を示す。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”本症候群の眼症状は緩徐に進行する。
- 視力低下：前部円錐水晶体の進行に伴う水晶体性近視による。乱視も生じうる。
- 急性の眼痛・流涙・羞明：角膜びらんを合併した場合にみられる。
- 霧視：後部多形性角膜ジストロフィの進行例や白内障による。
全身症状としては以下がある。
- 慢性血尿：最初の症状として小児期に出現する。
- 浮腫・高血圧：腎機能低下に伴い出現。
- 難聴：高音域の両側性感音難聴が小児期後期〜成人期に進行する。
眼科的所見は、異常なIV型コラーゲンが存在する眼組織（水晶体嚢・内境界膜・ブルッフ膜・ボウマン膜・デスメ膜）に生じる。X連鎖型の男性で約40%の小児が眼所見のみで診断可能とされる3)。
網膜所見
点状・斑点状網膜症：表層の白〜黄色顆粒状変化。菱形徴候（lozenge sign）を伴う。視力には影響しない。
耳側黄斑菲薄化：OCTで確認される。視力には影響しない。
黄斑円孔：層状または全層の黄斑円孔を生じることがある。手術への反応は不良。
そのほかの眼所見として以下がある。
腎臓の臨床所見として、微量アルブミン尿・蛋白尿の増悪、腎生検における糸球体基底膜（GBM）の菲薄化・肥厚・層状化（バスケットウィーブパターン）が特徴的である1)。
Q 網膜症が見つかった場合、視力に問題はあるか？
A
点状・斑点状網膜症と耳側黄斑菲薄化は視力に影響しない。ただし黄斑円孔は中心視力の低下を来し、手術への反応も不良である。網膜症の存在は早期腎不全への進行を示す予後因子となる。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”アルポート症候群の原因はCOL4A3・COL4A4・COL4A5遺伝子の変異である。これらの遺伝子はIV型コラーゲンのα3・α4・α5鎖をコードする。
COL4A5遺伝子はX染色体（Xq22）に位置し、51エクソンから構成される6)。変異の種類はミスセンス変異（約38%）が最多で、欠失変異（約15.9%）、スプライシング変異（約14.9%）が続く6)。中国人X連鎖型AS患者の文献レビューでは、欠失変異を有する男性はミスセンス変異に比べ末期腎不全に進行する割合が高い（36.0% vs 15.4%、P=0.041）6)。
COL4A3遺伝子は第2染色体（2q36-37）に位置し、52エクソンからなる4)。COL4A3のスプライシング変異を有する患者では末期腎不全の平均発症年齢が28歳と報告されている4)。近親婚家系では常染色体劣性型のホモ接合変異がみられ、ミニジーン実験によりエクソンスキッピングとα3(IV)鎖のコラーゲンドメインの一部欠損が確認された例がある4)。
唯一のリスク要因は罹患者を親に持つことである。遺伝カウンセリングと家系内スクリーニングが重要である。
Q 遺伝子変異の種類によって重症度は異なるか？
A
異なる。X連鎖型では大欠失・ナンセンス・フレームシフト変異が最も重症で、30歳以前の末期腎不全リスクが90%に達する。スプライシング変異は約70%、ミスセンス変異は約50%とされる6)。常染色体劣性型のホモ接合・複合ヘテロ接合変異も重症化しやすい4)。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”臨床診断基準
Section titled “臨床診断基準”以下のいずれかが認められる場合、アルポート症候群の可能性が高い。
- 糸球体性血尿があり、血尿の他の原因がないアルポート症候群家族歴
- 両側性高音域感音難聴・前部円錐水晶体・斑点状網膜症のいずれか
- GBMにおけるIV型コラーゲンα5鎖の欠損
- 尿検査：微量アルブミン尿・蛋白尿の定量
- 聴力検査：高音域の両側性感音難聴の評価
- 眼科的検査：細隙灯顕微鏡検査（前部円錐水晶体の油滴状徴候）、眼底検査（網膜フレック）、OCT（耳側黄斑菲薄化）
- 腎生検：GBMの超微形態（電子顕微鏡で層状化・バスケットウィーブパターン）、IV型コラーゲンの免疫蛍光染色
- 遺伝子検査：確定診断のゴールドスタンダード。高い感度・特異度を有する1)
以下のいずれかで診断が確定する。
- 層状化した（lamellated）GBM
- COL4A5変異の同定
- 2つのCOL4A3またはCOL4A4変異の同定
| 疾患 | アルポート症候群との違い |
|---|---|
| 菲薄基底膜腎症 | 腎外所見はほぼなし |
| IgA腎症 | 免疫蛍光でIgA沈着陽性 |
| ピアソン症候群 | LAMB2変異。より重症 |
アルポート症候群はIgA腎症と誤診されることがある1)。ある50歳女性はIgA腎症として4年間治療されたが、電子顕微鏡所見と家族歴の再評価によりアルポート症候群と診断された1)。家族歴の詳細な聴取と電子顕微鏡検査が鑑別に不可欠である。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”アルポート症候群に対する根治的治療は現時点で存在しない。レニン–アンジオテンシン系阻害薬による腎保護が治療の柱となる。
- ACE阻害薬：蛋白尿減少と腎不全進行の遅延に有効。蛋白/クレアチニン比>0.2で開始が推奨される。小児におけるラミプリルの安全性・有効性が多施設ランダム化二重盲検第III相試験で示されている5)。
- ARB（アンジオテンシン受容体拮抗薬）：ACE阻害薬の代替または併用。
- 腎移植：末期腎不全に至った場合に必要。アルポート症候群患者の腎移植成績は他疾患と同等以上に良好である3)。
- 白内障手術・眼内レンズ挿入：前部円錐水晶体や白内障を伴う患者の多くが最終的に必要とする。脆弱な前嚢に対する連続曲線性嚢切開（CCC）の慎重な施行が求められる。フェムト秒レーザー補助下嚢切開（FLACS）も安全な手技として報告されている。全3症例で術後矯正視力20/25以上が得られた3)。
- 前嚢破裂例の管理：術前に前嚢が自然破裂している場合でも、既存の欠損を利用して眼内レンズ挿入が可能である3)。
- 角膜びらんの治療：眼帯・局所抗菌薬・鎮痛薬。重度の角膜疾患には角膜移植。
- 網膜症：点状・斑点状網膜症に治療は不要。黄斑円孔は手術治療への反応が不良。
難聴への対応
Section titled “難聴への対応”- 補聴器：感音難聴に対して有効。
- 耳毒性薬剤・騒音曝露の回避が推奨される。
Q 眼科の手術で視力は回復するか？
A
前部円錐水晶体や白内障に対する水晶体摘出＋眼内レンズ挿入術により、良好な視力回復が期待できる。報告された症例では術後矯正視力20/25以上が得られている3)。ただし黄斑円孔が併存する場合は中心視力の回復が困難である。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”IV型コラーゲンは6種のα鎖（α1〜α6）から構成される。各α鎖はアミノ末端の7Sドメイン、約1,400回のGly-X-Yリピートからなるコラーゲンドメイン、カルボキシ末端のNC1ドメインの3領域からなる6)。
α3(IV)・α4(IV)・α5(IV)鎖は小胞体内で会合しα345(IV)ヘテロ三量体を形成する4)。この三量体はGBM・水晶体嚢・角膜（ボウマン膜・デスメ膜）・内耳（血管条）・網膜（内境界膜・ブルッフ膜）の基底膜に分泌される。
遺伝子変異の影響
Section titled “遺伝子変異の影響”いずれかの遺伝子に病的変異が生じると、異常なα鎖が三量体の形成を阻害する。COL4A3ノックアウトマウスでは糸球体にα4・α5鎖が消失することが確認されている4)。ある家系では、COL4A3のスプライシング変異（c.687+1G>T）によりエクソン12のスキッピングが起こり、14アミノ酸の欠失とコラーゲンドメインのGly-X-Yリピートの部分的喪失が確認された4)。免疫蛍光染色では、プロバンドのGBMにおけるα3・α4・α5鎖すべての発現低下と部分的欠損が認められた4)。
罹患基底膜の変化
Section titled “罹患基底膜の変化”α345(IV)ネットワークが消失した基底膜では、代償的にα1α1α2(IV)ネットワークが残存する。このネットワークは構造的安定性に乏しく、生体力学的歪みに脆弱である。
- 腎臓：GBMの層状化・肥厚・菲薄化が混在し、糸球体濾過障壁の破綻により血尿・蛋白尿が生じる。進行性の炎症・線維化を経て腎不全に至る1)。
- 水晶体：水晶体嚢の菲薄化・内部裂隙（dehiscences）が生じ、調節時のストレスにより前面の曲率が中央部で増大する。これが前部円錐水晶体であり、稀に前嚢破裂に至る3)。
- 網膜：内境界膜（ILM）の菲薄化により、栄養輸送障害・老廃物排出障害・硝子体牽引に対する脆弱性が生じ、網膜フレックや黄斑円孔を形成する。
- 内耳：コルチ器におけるIV型コラーゲンの異常により、音の電気信号伝達に障害が生じ感音難聴を来す。
- 皮膚基底膜：α5(IV)鎖は表皮基底膜にも存在し、XLAS患者では皮膚生検でモザイクパターンを呈する2)。稀にα5(IV)鎖の機能不全が基底膜帯の脆弱化を招き、水疱性類天疱瘡の発症に寄与する可能性がある2)。
Chenら（2025）は、COL4A3のスプライシング変異（c.687+1G>T）を有する近親婚家系を報告した。22名の家族のうちホモ接合変異は1名（プロバンド）、ヘテロ接合変異は9名であった。ヘテロ接合キャリアの表現型は無症状〜微小血尿まで幅広く、同一家系内でも多様であった4)。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”着床前遺伝学的検査（PGT-M）
Section titled “着床前遺伝学的検査（PGT-M）”アルポート症候群の世代間伝達を予防する手段として、着床前遺伝学的検査（PGT-M）の応用が報告されている。
Huら（2021）は、XLAS家系において標的次世代シーケンサーとSNPハプロタイピングを組み合わせたPGT-Mを実施した。COL4A5のINDEL変異（c.349_359del / c.360_361insTGC）を有する母親から得た3胚のうち1胚が正常と判定され、移植後に健常な男児が出生した7)。
ASに対する遺伝子治療は前臨床段階にある。シャペロン療法や幹細胞治療など、新規治療法の開発が進められている。
合併症に関する新知見
Section titled “合併症に関する新知見”Mismettiら（2022）は、アルポート症候群由来の慢性腎不全で透析中の48歳女性に転移性肺石灰化症を報告した。骨シンチグラフィで両肺のびまん性集積が認められ、29年間の経過観察で安定していた。慢性腎不全に伴う肺石灰化症はアルポート症候群患者でも発生しうることを示す初の報告である8)。
Liuら（2026）は、常染色体優性多発性嚢胞腎とアルポート症候群が合併した4歳男児を報告した。COL4A5の病的変異とPKD1のVUSが同定された。これまで文献上4例のみ報告されている稀な合併例で、両疾患の合併は腎予後を悪化させる可能性がある5)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Rahimzadeh H, Ajlou S, Nili F, Razeghi E. Alport syndrome misdiagnosed with IgA nephropathy from familial history: a case report and brief review. BMC Nephrol. 2023;24:97.
- Yamawaki M, Katayama K, Fujimoto M, et al. Bullous pemphigoid in X-linked Alport syndrome. Intern Med. 2023;62:2375-2379.
- Gouws D, van der Westhuizen DP, Stuart KV. Bilateral anterior lens capsule rupture in Alport syndrome: case series and literature review. Digit J Ophthalmol. 2024;30:56-60.
- Chen D, Zhang L, Rao J, et al. Effects of a novel COL4A3 homozygous/heterozygous splicing mutation on the mild phenotype in a family with autosomal recessive Alport syndrome and a literature review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70053.
- Liu R, Liu F. Coincidence of autosomal dominant polycystic kidney disease and Alport syndrome: a case report and literature review. CEN Case Rep. 2026;15:24.
- Gong WY, Liu FN, Yin LH, Zhang J. Novel mutations of COL4A5 identified in Chinese families with X-linked Alport syndrome and literature review. Biomed Res Int. 2021;2021:6664973.
- Hu X, Zhang J, Lv Y, et al. Preimplantation genetic testing prevented intergenerational transmission of X-linked Alport syndrome. Kidney Dis. 2021;7:514-520.
- Mismetti V, Perquis MP, Hamdi L, Froudarakis ME, Vergnon JM. Pulmonary calcinosis associated with Alport syndrome. Respir Med Case Rep. 2022;39:101727.