眼所見
視神経乳頭異形成：最も一般的な眼所見。中心的陥凹、周辺部からの蛇行した網膜血管出現、周辺網膜菲薄化を特徴とする。
視神経コロボーマ：視神経乳頭の深い陥凹。朝顔症候群に類似しうる。
その他：小眼球症・網膜コロボーマ・黄斑異常・視神経ピット・視神経嚢胞。なお虹彩コロボーマは本症候群には関連しない。
乳頭腎症候群（腎コロボーマ症候群）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. 乳頭腎症候群とは
Section titled “1. 乳頭腎症候群とは”乳頭腎症候群（papillorenal syndrome: PRS）は、腎臓と眼の発達に影響を及ぼす先天性の常染色体優性遺伝疾患である。典型的に腎形成不全（renal hypoplasia）と視神経異形成（optic nerve dysplasia）を特徴とする。
別名として、腎コロボーマ症候群（renal coloboma syndrome: RCS）、PAX2関連疾患（PAX2-related disorder）、コロボーマ・尿管・腎症候群が用いられる。
歴史は1977年にRiegerが最初に記述し、1988年にWeaverらが正式命名した。1995年にSanyanuusinらがPAX2遺伝子変異を同定した2)。
疫学については正確な有病率は不明であり、Human Variome ProjectのPAX2データベースに268人が登録され、文献上200例未満の報告にとどまる2)。片側性または両側性の腎形成不全を持つ小児の約10%がPAX2遺伝子点変異を有すると推定される1)。人種・民族による偏りは報告されていない。
Q 乳頭腎症候群はどのくらいまれな疾患か？
A
正確な有病率は不明で、PAX2データベースへの登録は268人、文献報告は200例未満である。腎形成不全を持つ小児の約10%にPAX2変異が認められるため、腎疾患の精査の中で発見されることが多い。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”- 腎症状：腎機能障害がしばしば最初の兆候となる。再発性腎結石症・腎盂腎炎・電解質異常・体液貯留として現れることがある。
- 眼症状：正常視力から重大な視力障害まで多岐にわたる。個人の75%が何らかの視力障害を報告する。軽微な構造変化は無症状のことがある。
- 出生前所見：羊水過少（oligohydramnios）が認められることがある。自然軽快する場合もある3)。
腎所見
腎形成不全：最も一般的な腎症状。通常両側性で罹患者の65%に認められる。
組織学的変化：正常より少ない糸球体数・糸球体肥大・糸球体硬化症・多発性嚢胞。
末期腎不全（ESRD）：平均診断年齢19.5歳。成人発症の巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）も報告される2)。
眼外・腎外所見（まれ）：高周波感音難聴（7%）・CNS奇形（Chiari I奇形含む）・発達遅延・自閉症・低身長・関節靭帯弛緩が報告されている1)。
OCT・画像所見：OCTでは網膜内液貯留や黄斑上膜の合併が認められることがある2)。超音波では眼球後部の視神経乳頭レベルに欠損（硝子体ヘルニア）を確認できる1)。
Q 視力はどの程度影響を受けるのか？
A
正常視力から光覚弁のみまで個人差が大きい。軽度の視神経乳頭異形成では正常視力が維持されることもあるが、患者の75%が何らかの視力障害を報告する。重度例では高度の視力障害に至ることもある。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”PAX2遺伝子：染色体10q24に位置し、患者の約50%に変異が認められる。paired-box転写因子ファミリーの一員で、眼・腎臓・耳・脳・脊髄の胚発生に不可欠な転写因子タンパク質をコードする1)。
変異機序：ハプロ不全（haploinsufficiency）またはミスセンス変異による異常タンパク質産生が病因となる。ホモ接合型は周産期致死とされる。変異の種類としてフレームシフト変異（例：c.76dupG, p.Val26Glyfs*28）やエクソン4の微小欠失などが報告されている2)4)。
遺伝様式：常染色体優性遺伝であるが、約65%に家族歴がなく、新規変異（de novo）や親の生殖細胞系列モザイクによる発症を示唆する。PAX2変異がなくてもPRSを呈しうる（多遺伝子疾患の可能性）。
その他のリスク要因：
- 妊娠中の催奇形性物質への曝露（特に胚期：受精後3〜8週）
- 高血圧・高コレステロール血症・高血糖（血管リモデリング促進により合併症リスクが増加）
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”- 分子遺伝学的配列検査：PAX2遺伝子のヘテロ接合型変異を同定する。患者の約50%で検出可能。
- CAKUT次世代シークエンシングパネル：腎尿路奇形精査の過程で検出される3)。
- 全ゲノム解析：SNPマイクロアレイやエクソーム解析では微小欠失（イントロン深部のブレークポイント）を見逃す可能性がある。全ゲノム解析（不完全浸透フィルター使用）で検出された例が報告されており、遺伝子検査陰性でも臨床的に強く疑われる場合は診断を除外すべきでない4)。
- 常染色体優性遺伝のため、親族への検査・遺伝カウンセリングが推奨される。着床前診断・出生前診断も検討すべきである。
- 散瞳下眼底検査：視神経乳頭異形成の特定が最も一貫性のある診断的所見。中心的陥凹・周辺部からの蛇行網膜血管・周辺網膜菲薄化を確認する。
- 光干渉断層計（OCT）：網脈絡膜強膜の掘削所見・黄斑部嚢胞様浮腫の評価1)。
- MRI・エコー検査：眼球後部の局所的欠損・視神経嚢胞（硝子体ヘルニア）の確認。頭蓋内のその他の奇形合併がないか頭部MRI・CTでの検索が必要である。
- 全身合併症がないか小児科にコンサルトする。
- 腎超音波検査：腎萎縮・腎実質エコー輝度上昇・嚢胞の評価1)。
- 排尿時膀胱尿道造影：膀胱尿管逆流（VUR）の評価4)。
- 血液検査：血清クレアチニン・BUN・eGFRにより腎機能を評価する。
主要疾患との鑑別を以下に示す。
CHARGE症候群
遺伝子：CHD7遺伝子変異
特徴的な相違点：コロボーマ・心奇形・後鼻孔閉鎖・発達遅延・生殖器低形成・耳異常の組み合わせ。頭蓋顔面奇形・認知異常がPRSとの鑑別点1)。
Joubert症候群
主な相違点：コロボーマと腎異形成を合併するが、発達障害・小脳低形成・小脳機能障害がみられる。PRSにはこれらの所見がない1)。
その他の鑑別疾患：
- 朝顔症候群：若年患者で視神経陥凹・網膜血管異形成2)
- 先天緑内障・正常眼圧緑内障：非定型的視神経外観の誤認に注意。複数の毛様網膜動脈の存在がPRSの鑑別点2)
- 乳頭周囲ぶどう腫・乳頭部PFV（PHPV）・巨大乳頭症
- BOR症候群（鰓弓・耳・腎症候群）・COACH症候群・Lowe症候群
- 線毛病（ciliopathies）：Bardet-Biedl症候群・Senior-Loken症候群など2)
Q 遺伝子検査で変異が見つからない場合、この疾患は否定されるのか？
A
否定できない。PAX2変異は患者の約50%にしか検出されず、かつSNPマイクロアレイやエクソーム解析では微小欠失を見逃す可能性がある。全ゲノム解析での追加検査が有用な場合があり、臨床所見が典型的であれば遺伝子検査陰性でも診断を除外すべきでない4)。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”PRSに特化した薬剤や遺伝子治療は現時点で存在しない。治療は合併症の予防と管理が中心となる。
腎合併症の管理
Section titled “腎合併症の管理”- 保存的腎保護治療：高血圧管理・VUR治療・腎毒性薬剤の回避により、慢性腎不全の進行を遅延させる1)。
- 末期腎不全（ESRD）への対応：ESRD発症後は透析または腎移植を実施する。日本のCAKUT患者457名中6.5%にPAX2変異が認められており、腎移植が必要となる症例が一定数存在する1)。
眼合併症の管理
Section titled “眼合併症の管理”- 保護用レンズ：網膜剥離・失明の予防に使用する。
- ロービジョン補助具：視力障害発生後の機能向上を図る。
- 漿液性網膜剥離への対応：定まった治療法はなく、自然消退する症例もある。裂孔原性網膜剥離には手術加療を行う。漿液性黄斑剥離に対しては硝子体切除術・レーザー・ガスタンポナーデ（視神経乳頭ピット黄斑症に準じた治療）が選択肢となる2)。
- 保存的管理で視力が改善・安定した例も報告されている（45歳男性：4か月後に網膜内液消失）2)。
- 感音難聴：定期的な聴力検査を推奨する。
- 集学的管理：眼科・腎臓内科・聴覚科・遺伝科の専門家チームでの管理が理想的である。
Q 腎機能はどのように管理するのか？
A
血圧管理・膀胱尿管逆流の治療・腎毒性薬剤の回避により慢性腎不全の進行を遅延させることができる。ESRDに至った場合は透析または腎移植が選択される。定期的な腎機能モニタリングが不可欠である。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”PAX2遺伝子の機能
Section titled “PAX2遺伝子の機能”PAX2は染色体10q24に位置するpaired-box転写因子ファミリーの一員で、ヒト泌尿器系と眼の発生において最も重要な遺伝子の一つである1)。胎内では眼・腎臓・耳・脳・脊髄の初期発達のための遺伝子発現を調節し、出生後も細胞のストレス応答・アポトーシスシグナル伝達・血管発達に関与する。他の核タンパク質と多タンパク質複合体を形成して機能し、変異によりこの相互作用が不能となる。
PAX2は眼球の腹側を決定する遺伝子であり、胎生裂の閉鎖に関与する。
腎の発生異常の機序
Section titled “腎の発生異常の機序”正常な腎間葉分化・増殖はPAX2依存性であり、PAX2は腎管と尿管芽に集中的に発現する2)。PAX2はWT1遺伝子（Wilms腫瘍抑制遺伝子）の発現を正に調節し、腎発生における間葉上皮転換に関与する3)。PAX2発現の破綻により腎・尿管の低形成・異形成（嚢胞性変化を含む）が生じる。
眼の発生異常の機序
Section titled “眼の発生異常の機序”胚発生中のPAX2発現は動的な勾配を示す：視胞全体への発現→腹側視杯・視茎への限局→胎生裂閉鎖縁への限局→出生後の完全抑制2)。
視神経乳頭異形成は異常な血管新生と網脈絡膜低形成に起因する。真のコロボーマ（胎生裂閉鎖不全）とは異なる機序と考えられている2)。視神経乳頭が周辺まで掘削されると、破壊されたグリア境界組織から脳脊髄液が流入し、漿液性網膜剥離を引き起こしうる。
神経発達への関与
Section titled “神経発達への関与”PAX2は中枢神経系全体で発現し、転写ネットワークにおいて多数の遺伝子を活性化・抑制する4)。マウスモデルではPAX2ヘテロ接合ノックアウトが行動変化・マイクログリア減少・学習記憶障害を示す。神経発達障害（自閉症・発達遅延・軽度知的障害）との関連が日本・中国のコホート研究で報告されている4)。
7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”表現型の拡大
Section titled “表現型の拡大”Wells ら（2025）は、PAX2関連疾患において急性運動失調・自閉退行（幼児期の発語・社会性の急速退行）・鼠径ヘルニア・脂肪萎縮など、従来の腎・眼症状以外の表現型を報告した4)。SNPマイクロアレイやエクソーム解析では検出できなかった微小欠失が全ゲノム解析（不完全浸透フィルター使用）によりはじめて同定された症例であり、PAX2関連疾患のより広い表現型が系統的に文書化される必要性を示した。
出生前診断の進歩
Section titled “出生前診断の進歩”Nguyen ら（2021）は、自然軽快する羊水過少が腎コロボーマ症候群の早期超音波所見であることを報告した3)。2世代にわたる家族内モニタリングと出生前診断の重要性を示す症例であり、CAKUT次世代シークエンシングパネルによる出生前遺伝子診断が有用であった。
遺伝子型-表現型相関研究
Section titled “遺伝子型-表現型相関研究”日本のCAKUT患者457名中6.5%（38名）にPAX2変異が検出されており、PAX2変異の臨床的・遺伝的多様性の解明が進行中である1)。現時点でPRSに特化した遺伝子治療は開発されていない。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.
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Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.
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Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.
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Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.