結節性多発動脈炎（PAN）の神経眼科的徴候

ひとめでわかるポイント

結節性多発動脈炎（PAN）は中型動脈を侵す稀な全身性壊死性血管炎であり、40〜50歳代に好発する。
眼病変は患者の10〜20%にみられ、脈絡膜血管炎が最も多い眼所見である。
虚血性視神経症や網膜動脈閉塞により急激な視力低下を来すことがある。
末梢神経障害は患者の50〜75%に認められ、神経眼科的には脳神経麻痺や同名半盲を呈することがある。
日本の治療はステロイドパルス療法とシクロホスファミドの組み合わせが基本であり、眼病変には病態に応じた局所治療を追加する。
未治療の5年生存率は13%と低いが、治療により5年生存率は83%まで改善する。
早期診断・治療が視機能温存と生命予後の両面で重要である。

1. 結節性多発動脈炎（PAN）の神経眼科的徴候とは

結節性多発動脈炎（Polyarteritis Nodosa; PAN）は、中型動脈を主体に侵す全身性壊死性血管炎である。動脈壁の全層に炎症と血管周囲への炎症性細胞浸潤をきたし、フィブリノイド壊死を生じる。

発生率は生検確認例で10万人あたり年間0.7人、有病率は10万人あたり6.3人と稀な疾患である。フランスの多民族集団の報告では100万人あたりの有病率33人、発症率0〜1.6人/年と報告されている¹⁾。通常40〜60歳に発症し、男性にやや多い（男女比1.5:1）¹⁾。日本の教科書では40〜50歳代に好発し性差はないとされる。

全身症状の中で神経症状は頻度が高く、Pagnoux 2010の348例では79%に認められた¹⁾。眼病変は9〜20%に生じ、脈絡膜血管炎・網膜血管閉塞・虚血性視神経症・脳神経麻痺など多彩な神経眼科的徴候を呈する。肺病変は原則としてみられないことが本疾患の特徴の一つである。

B型肝炎ウイルス（HBV）との関連があり、現在HBV関連PANは全体の7〜10%を占める。HBVワクチン普及前は36%を占めていたが普及後に低下した。

Q PANは眼にどのくらいの頻度で影響するか？

眼病変は10〜20%の患者にみられる。脈絡膜血管炎が最も一般的な眼所見であり、脈絡膜毛細血管板の多局性急性虚血は血管炎を強く示唆する。神経眼科的所見（脳神経麻痺、同名半盲など）を含めると影響の頻度はさらに高い。

2. 主な症状と臨床所見

Kristian A Vazquez-Romo, Adrian Rodriguez-Hernandez, Jose A Paczka et al. Optic Neuropathy Secondary to Polyarteritis Nodosa, Case Report, and Diagnostic Challenges. Frontiers in Neurology. 2017 Sep 20; 8:490. Figure 1. PMCID: PMC5611380. License: CC BY.

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自覚症状

初発症状として全身症状が先行することが多い。

発熱・体重減少・全身倦怠感：PANの初発に多く、38℃以上の発熱が2週間以上続くことがある。
筋痛・関節痛：半数以上にみられる。
精巣痛：PANを強く示唆する症状であり、約20%に認められる⁵⁾。
末梢神経障害：症例の50〜75%に認められ、手足のしびれや脱力として自覚される。

眼の自覚症状は以下の通りである。

視力低下：虚血性視神経症や網膜血管閉塞による急激なものから、慢性的なものまで幅がある。
一過性視力障害：網膜血管の一過性虚血により生じる。
視野異常：同名半盲など、中枢神経系（CNS）血管炎の部位に応じた視野欠損が生じる。
複視：外眼筋麻痺や脳神経麻痺による。

Q PANで急に見えなくなることはあるか？

虚血性視神経症（前部虚血性視神経症/後部虚血性視神経症）や中心網膜動脈閉塞症（CRAO）により急激な視力低下をきたすことがある。CNS血管炎では同名半盲を生じることもある。このような急性視力障害は緊急対応を要する。

臨床所見

眼病変は多彩であり、前眼部・後眼部・神経眼科的所見に分類される。

前眼部病変

結膜充血・浮腫：炎症の波及による。球結膜下出血を伴うこともある。

乾性角結膜炎：涙腺・結膜の虚血による乾燥症状。

周辺部角膜潰瘍（PUK）：角強膜移行部の壊死性潰瘍。穿孔に至ることもある。

壊死性強膜炎：重症例では眼球穿孔のリスクがある。

虹彩毛様体炎：まれに認められる。

後眼部・神経眼科的所見

脈絡膜血管炎：最も多い眼所見。脈絡膜毛細血管板の多局性急性虚血を生じる。

網膜血管炎：網膜出血、浮腫、滲出斑、血管口径不同を呈する。

網膜動脈閉塞：BRAO・CRAOにより急激な視力低下をきたす。

高血圧性網膜症：腎障害に伴う高血圧による綿花様白斑・血管口径不同。

虚血性視神経症：乳頭浮腫・乳頭炎・視神経萎縮。

脳神経麻痺：動眼神経麻痺がPANの初発症状となることがある。Horner症候群、眼振も生じうる。

同名半盲：CNS血管炎の部位に応じた視野障害。

全身臓器の主な有病率を以下に示す。

臓器	主な症候	有病率（%）
末梢神経	多発単神経炎	50〜70
腎臓	蛋白尿・高血圧・腎不全	70
皮膚	紫斑・潰瘍・網状青斑・壊疽	50
筋肉	筋肉痛	50〜60
消化管	腹痛・消化管出血	30〜35
関節	関節炎	20
生殖器	精巣梗塞	20

3. 原因とリスク要因

PANの病態生理は完全には解明されていない。環境刺激による遺伝的素因の関与が推定されている。

基本的な病態は、免疫複合体が中型動脈の血管壁に沈着し、壊死をもたらすものである。小動脈および中等大の動脈にフィブリノイド壊死を生じる。

主なリスク・関連因子は以下の通りである。

HBV感染：PANとの強い関連があり、感染から6か月以内に発症することが多い。血清免疫複合体沈着と補体消費が機序として関与する。HBVワクチン普及後、HBV関連PANは1970年代の36%から7%まで低下した。
HCV感染：HBVほど強くはないが、関連が報告されている。
CECR1変異（DADA2）：アデノシンデアミナーゼ2（ADA2）欠損症を来し、より若年発症（多くは10歳まで）で脳卒中の頻度が高い。
薬剤：ミノサイクリンの3年以上の長期服用で腎PANの発症が報告されている。薬剤中止のみで動脈瘤が消失した症例がある³⁾。
COVID-19 mRNAワクチン：接種後7〜28日以内の発症が4例報告されている⁵⁾。
その他：パルボウイルスB19、CMV、EBV、HIV感染、有毛細胞白血病、VEXAS症候群との関連も報告されている¹⁾。

4. 診断と検査方法

PANを確定する単一の検査は存在しない。臨床所見・検査所見・画像所見・病理所見を組み合わせて診断する。

日本の診断基準

厚生省難治性血管炎調査研究班（1998年）の基準では、以下10項目の主要症候のうち2項目以上を認め、血管造影所見または血管炎の病理所見があれば確実例とする。

発熱（38℃以上、2週間以上）と体重減少（6か月以内に6kg以上）
高血圧
進行性の腎不全
脳梗塞（出血）
虚血性心疾患、心膜炎または心不全
胸膜炎
消化器出血または腸閉塞
多発性単神経炎
皮膚症状（皮下結節、皮膚潰瘍、壊疽、紫斑）
多関節炎または筋炎（筋痛、筋力低下）

血管造影・病理所見がなくても、(1)を含む6項目以上を満たせば疑い例とする。

ACR 1990分類基準

以下10項目中3項目以上で分類する¹⁾。

体重減少4kg超、網状青斑、精巣痛、びまん性筋痛、単/多発神経障害、拡張期血圧90mmHg超、腎不全、HBV陽性、血管造影異常（動脈瘤・閉塞）、生検で動脈壁に好中球浸潤。

臨床・血液検査

炎症マーカー：ESR亢進、CRP上昇、軽度白血球増多、血小板増多、慢性貧血。
ANCA：古典的PANは通常陰性。10%でMPO-ANCA陽性の場合があるが、陽性例は顕微鏡的多発血管炎（MPA）を考慮する。ANCA高値はPANの可能性を大幅に低下させる。
ウイルス検査：HBV・HCV・HIV血清学を確認する。
IL-6：活動性と相関し、高値例は関節痛・皮膚潰瘍が多い傾向がある²⁾。

Q PANの確定診断に特有の血液検査はあるか？

PANを確定する単一の検査はない。ESR・CRP亢進などの非特異的炎症所見が認められる一方、ANCA・クリオグロブリンは通常陰性であることが手がかりになる。HBV・HCV・HIV血清学の確認も必須である。確定診断には血管造影または組織生検が必要となる。

病理組織学

中型動脈の斑状の全層性フィブリノイド壊死、好中球主体の炎症が特徴的である。
慢性病変ではリンパ球・マクロファージへの移行と血管新生を認める。
壊死と線維化の組み合わせ、隣接する微小動脈瘤と血栓症が典型像である。
筋肉・神経の併用生検では、症状のあるPAN患者の80%で血管炎の証拠が得られる（筋肉単独では65%）。
生検で肉芽腫・巨細胞を認めた場合はPAN以外の血管炎（GPA・GCAなど）を考慮する。

眼科的・画像検査

蛍光眼底造影（FA）：脈絡膜毛細血管板の多局性急性虚血の描出に有用。腕網膜循環時間・網膜内循環時間の延長が認められる。
頭部MRI：皮質・皮質下の多発性散在病変（灰白質・白質）。ガドリニウム造影・FLAIR画像で小出血性病変と多発性梗塞の併存を確認できる。
MRA/CTA：腸間膜・腎・肝動脈に多発性微小動脈瘤（1〜5mm）と共存狭窄病変を描出する。動脈狭窄と動脈瘤拡張の交互出現が特徴的な所見である⁶⁾。
内臓血管造影：生検陰性時や内臓症状主体の場合に施行。メセンテリック・肝・腎の局所性分節性動脈瘤が最大90%で確認される¹⁾。

5. 標準的な治療法

PANは生命にかかわる疾患であり、診断後は速やかに膠原病専門医と連携して治療を開始する。

全身治療（日本の標準）

治療の基本はステロイドパルス療法→経口ステロイド内服→シクロホスファミド点滴の組み合わせである。

ステロイドパルス療法：急性期の強力な炎症抑制を目的に施行する。
経口ステロイド内服：パルス後に開始し、漸減して5〜10mg/日程度で維持する。
シクロホスファミド（エンドキサン®）点滴：ステロイドと同時進行で施行し、寛解導入を図る。一般的に1〜3回の点滴静注で寛解導入する。
維持療法：寛解後はメトトレキサートまたはアザチオプリン（イムラン®）に切り替える。禁忌の場合はミコフェノール酸モフェチルを使用する。

病型別の治療選択も重要である。

HBV-PAN：抗ウイルス薬＋血漿交換（免疫複合体除去）が基本となる。
DADA2-PAN：TNF阻害薬が有効である。
薬剤誘発性PAN（ミノサイクリンなど）：原因薬剤の中止のみで寛解が得られる可能性がある³⁾。

眼科的治療

眼病変の種類に応じて以下の治療を行う。

乾性角結膜炎：ヒアレイン点眼液（0.1%）1日4〜6回。
上強膜炎・ぶどう膜炎：リンデロン点眼液（0.1%）1日2〜6回。
前眼部病変全般：ステロイドまたは人工涙液点眼などの対症療法。
活動性の網膜血管炎：ステロイド全身投与。ステロイド抵抗性には免疫抑制薬を追加。
進行性の網膜血管閉塞：抗凝固療法（ワーファリン2〜5mg/日、PT-INR 1.5〜2目標）。
網膜新生血管：網膜光凝固術を速やかに施行する。広範な網膜血管閉塞に対しては予防的にも施行する。
増殖性硝子体網膜症：硝子体手術を検討する。

Q PAN患者の眼科的経過観察で注意すべき点は？

免疫抑制療法中のCMV網膜炎などの日和見感染、ステロイド性中心性漿液性網脈絡膜症、網膜無灌流領域からの新生血管出現に注意が必要である。定期的な蛍光眼底造影を含む眼底検査が推奨される。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

PANの基本病変は中型動脈の壁の全層炎である。

炎症カスケードは以下のように進行すると考えられている。

内皮損傷の開始：環境刺激（感染・薬剤など）を契機に直接損傷またはサイトカイン・抗体介在性の内皮障害が生じる。
炎症性サイトカインの放出：IL-2・IL-8・IFN-γが高値となり、白血球が動脈中膜に動員される。
内弾性板の破壊：好中球浸潤が内弾性板を破壊し、内膜肥厚・浮腫・血栓症を引き起こす。
動脈閉塞・動脈瘤形成：血栓症による閉塞と、動脈壁の脆弱化による動脈瘤形成が混在する。血管造影での両者の混在がPANの典型的所見である。

HBV関連PANでは免疫複合体の沈着と補体消費が動脈炎の主要機序となる。

CNS動脈の脆弱化により動脈瘤が形成され、破裂による出血性梗塞が生じることがある。慢性炎症は狭窄と血栓症を招き、虚血性病変の原因となる。眼においては脈絡膜・網膜・視神経への血流障害がさまざまな眼所見を生じさせる。

DADA2（CECR1変異）では、ADA2欠損によりM1型マクロファージが過活性化し、血管壁の炎症と破壊が促進されると考えられている。

Boistaultら（2021）の報告では、難治性PAN小児例でIL-6が106.43 pg/mL（正常0〜4.3 pg/mL）と著明高値であった²⁾。IL-6高値群は男性に多く、関節痛・皮膚潰瘍が有意に多い傾向を示した。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

トシリズマブ（IL-6受容体阻害薬）

IL-6受容体阻害薬であるトシリズマブ（TCZ）の難治性PANへの応用が報告されている。

Boistaultら（2021）は11例の難治性PAN（中央値35歳、IQR 23.5〜57.5歳、5例女性）にTCZを投与した報告をまとめた²⁾。用量はTCZ 8mg/kg 2〜4週ごとの点滴静注、またはTCZ 162mg毎週皮下注射であり、ほとんどの症例で寛解が達成された。

小児PANの1例では、高用量ステロイド＋シクロホスファミドに不応の4歳女児にTCZ 8mg/kg 2週ごとを開始したところ、数日で臨床的・生物学的改善が得られ、21か月後も完全寛解が持続した²⁾。TCZ選択の根拠として、IL-6高値がTNF-αに比して相対的に高かったことが挙げられた。

COVID-19ワクチン関連PAN

COVID-19 mRNAワクチン接種後のPAN発症が4例報告されている。

Ohkuboら（2022）は、ワクチン接種後7〜28日以内のPAN発症症例をまとめた⁵⁾。初回接種後の発症が多く、全例がステロイド・免疫抑制薬で改善した。発症機序として、脂質ナノ粒子（LNP）注射による炎症反応→好中球浸潤・炎症性サイトカイン産生が推察されている。

因果関係はいまだ確立されておらず、ワクチンの有益性はリスクを大幅に上回ると考えられている。

薬剤誘発性PANへの非免疫抑制的管理

Yokotaら（2022）は、ミノサイクリン3年以上服用後に腎PANを発症した症例において、薬剤中止のみで機能的・形態的寛解が得られたことを英語文献で初めて報告した³⁾。7.5年後の再造影で腎動脈瘤の消失が確認され、ステロイド・免疫抑制薬を使用せずに管理できた。

薬剤誘発性PANでは原因薬剤の中止が最優先であり、免疫抑制療法なしの寛解達成の可能性を示した重要な知見である。

8. 参考文献

Ambrogetti R, Taha O, Awan B, et al. Pericarditis of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2023;15(10):e46717.
Boistault M, Lopez Corbeto M, Quartier P, et al. A young girl with severe polyarteritis nodosa successfully treated with tocilizumab: a case report. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19:168.
Yokota K, Kurihara I, Nakamura T, et al. Remission of Angiographically Confirmed Minocycline-induced Renal Polyarteritis Nodosa: A Case Report and Literature Review. Intern Med. 2022;61:103-110.
Waisayarat J, Niyasom C, Vilaiyuk S, et al. Polyarteritis Nodosa with Cytomegalovirus Enteritis and Jejunoileal Perforation: Report of a Case with a Literature Review. Vasc Health Risk Manag. 2022;18:595-601.
Ohkubo Y, Ohmura S, Ishihara R, et al. Possible case of polyarteritis nodosa with epididymitis following COVID-19 vaccination: A case report and review of the literature. Mod Rheumatol Case Rep. 2022;(epub).
Robinson C, Yasin Z, Patel P, et al. A Rare Presentation of Polyarteritis Nodosa. Cureus. 2022;14(2):e21925.