緑内障における神経保護

緑内障における神経保護（ニューロプロテクション）は、眼圧（IOP）非依存的に網膜神経節細胞（RGC）の変性を予防・遅延させる治療概念である。 現時点で臨床的に十分なエビデンスが確立された神経保護薬はない¹¹⁾。しかしブリモニジン・シチコリン・ニコチンアミドなどの候補薬で有望な臨床データが蓄積されつつある¹⁾²⁾⁷⁾。 RGC死にはグルタミン酸興奮毒性・酸化ストレス・ミトコンドリア機能障害・神経炎症など複数の経路が関与し、多標的アプローチが注目される⁹⁾。眼圧下降が唯一確立された治療であることに変わりはなく、神経保護はあくまで補助的な位置づけである¹⁰⁾¹¹⁾。

1. 緑内障における神経保護とは

緑内障はRGCの進行性喪失と視野欠損を特徴とする視神経症であり、世界における不可逆的失明の主要原因である²⁾。IOPは唯一の修正可能なリスク因子であるが、IOP下降にもかかわらず約50%の患者で緑内障性損傷が進行するとされる²⁾。

神経保護は「ニューロンの損傷を直接的に予防または抑制することを目指す治療的アプローチ」と定義される¹¹⁾¹²⁾。動物モデルでは複数の化合物にRGC保護効果が示されているが、ヒトの緑内障において十分なエビデンスに達した薬剤はまだない¹¹⁾¹²⁾。

緑内障診療ガイドライン（第5版）は、臨床的に神経保護効果を判断するには少なくとも4年の観察が必要と述べたSenaらのシステマティックレビューを引用し、エビデンスの確立には今後の研究を待つ必要があるとしている¹⁰⁾。

Q 神経保護と眼圧下降治療はどちらが重要ですか？

眼圧下降が唯一確立された緑内障治療であり最優先である¹⁰⁾¹¹⁾。神経保護は眼圧下降に代わるものではなく、補助的なアプローチとして研究が進められている。神経保護戦略のみに依存し確立された眼圧下降療法を軽視することは推奨されない¹¹⁾。

2. 神経保護の対象となる病態

RGC変性の臨床的特徴

緑内障では網膜の最終出力ニューロンであるRGCが選択的に喪失する⁸⁾。他の網膜ニューロン（アマクリン細胞・視細胞など）は比較的保たれる。視野欠損はRGC喪失の機能的表現であり、従来は周辺視野の障害が注目されてきたが、近年では早期から黄斑部GCL菲薄化が認められることが明らかになっている。

構造的・機能的な指標

RNFL厚：OCTにより測定可能。神経保護効果の構造的指標として使用される¹⁾²⁾
GCL/GCC厚：黄斑部OCTで評価。早期変化の検出に有用
視野（Humphrey視野計）：MD・PSDなどの機能的指標。2年以上の追跡が必要¹⁰⁾
電気生理検査：PERG（パターンERG）・VEP（視覚誘発電位）・PhNR（フォトピック陰性反応）によりRGC機能を直接評価可能¹⁾²⁾

3. RGC死のメカニズムと神経保護の標的

RGC死は多因子的であり、複数の経路が関与する⁹⁾。以下に主要なメカニズムと対応する神経保護の標的を示す。

一次的損傷メカニズム

グルタミン酸興奮毒性：過剰なグルタミン酸がNMDA受容体を活性化し、Ca²⁺流入によるRGC死を誘導する²⁾⁹⁾

酸化ストレス：活性酸素種（ROS）の過剰産生。原発開放隅角緑内障では房水中の水溶性抗酸化物質（グルタチオン・アスコルビン酸）が低下し、血清中のマロンジアルデヒドが約2倍に上昇する⁶⁾

ミトコンドリア機能障害：篩状板でのRGC軸索は無髄であるためエネルギー需要が高い。ミトコンドリア複合体I活性の低下とATP合成の減少が報告されている⁶⁾

二次的損傷メカニズム

軸索輸送障害：視神経乳頭の篩状板で順行性・逆行性の軸索輸送が遮断され、神経栄養因子の枯渇によりアポトーシスが惹起される⁸⁾⁹⁾

神経炎症：ミクログリア・アストロサイトの活性化、補体カスケードの活性化、TNF-α・IL-1βなどの炎症性サイトカインの放出が関与する⁵⁾⁹⁾

アポトーシス：JNKストレス応答経路・Bcl-2ファミリー・カスパーゼカスケードを介した細胞死経路。RGCの死は主にアポトーシスにより生じる⁹⁾

4. 神経保護効果の評価方法

臨床試験における評価指標

神経保護薬の臨床効果を証明するためには、長期にわたる前向き無作為化比較試験が必要である⁹⁾¹⁰⁾。

評価法	指標	特徴
視野検査	MD・PSD	機能評価の標準。2〜4年の追跡が必要
OCT	RNFL・GCC厚	構造評価。変化の検出感度が高い
電気生理	PERG・VEP・PhNR	RGC機能を直接反映

評価上の課題

理想的な神経保護薬は以下の条件を満たす必要がある⁹⁾。①網膜・視神経に特異的な標的受容体を持つ。②実験的に神経抵抗性の増強が証明されている。③標的組織で治療濃度に到達可能。④前向き無作為化臨床試験で神経保護効果が実証されている。現時点で④を満たす薬剤は存在しない。

5. 主な神経保護戦略

α2受容体作動薬（ブリモニジン）

ブリモニジンはα2アドレナリン受容体作動薬であり、眼圧下降薬として広く使用される。動物実験では、IOP非依存的にRGC生存率をチモロールの約1.5倍に高めることが報告されている²⁾⁷⁾。

提唱されている神経保護メカニズム²⁾⁵⁾：

神経栄養因子（BDNF・FGF）およびその受容体の発現増加
Bax（アポトーシス促進因子）の発現抑制とBcl-2（抗アポトーシス因子）の発現増加
グルタミン酸蓄積の抑制
アミロイドβの減少
眼血流の改善

LoGTS（低眼圧緑内障治療試験）：低眼圧緑内障178名を対象とした多施設二重遮蔽RCTである¹⁰⁾¹¹⁾。ブリモニジン酒石酸塩0.2%とチモロールマレイン酸塩0.5%を比較した。48ヶ月の追跡でIOP下降効果は同等であったが、ブリモニジン群（9.1%）はチモロール群（39.2%）より有意に視野進行が少なかった⁷⁾¹¹⁾。ただしブリモニジン群で55%、チモロール群で約30%の脱落者があり、ブリモニジン群の脱落の多くは眼アレルギーによるものであった。この高い脱落率がバイアスとなり、確定的な結論は得られていない¹⁰⁾¹¹⁾。

Q ブリモニジンには眼圧下降以外に神経保護効果がありますか？

動物モデルでは眼圧非依存的なRGC保護効果が示されている²⁾⁷⁾。LoGTS試験ではチモロールと同等のIOP下降にもかかわらずブリモニジン群で視野進行が有意に少なかった¹⁰⁾¹¹⁾。しかし脱落率が高く、エビデンスは十分ではないと評価されている¹⁰⁾。

NMDA受容体拮抗薬（メマンチン）

メマンチンは非競合的NMDA受容体拮抗薬であり、グルタミン酸興奮毒性を抑制する。動物モデルではRGC保護効果が示された²⁾⁷⁾。

しかし開放隅角緑内障患者2,298名を対象とした2つのPhase III多施設共同RCT（メマンチン20mg群・10mg群・プラセボ群、48ヶ月追跡）では、一貫した緑内障進行抑制効果は確認できなかった^2)7)10)。

シチコリン

シチコリン（シチジン5′-ジホスホコリン）は内因性化合物であり、細胞膜リン脂質の維持に重要な役割を果たす¹⁾²⁾⁷⁾。

投与経路と臨床エビデンス：

筋肉内注射：1g/日10日間投与で原発開放隅角緑内障患者全例に視野改善。効果は3ヶ月持続し、6ヶ月ごとの反復投与で10年以上の維持が報告されている²⁾
経口投与：500mg/日（4ヶ月投与・2ヶ月休薬のサイクル）で2年間治療した結果、視野進行率が年-0.15±0.3 dBに有意に低下した²⁾。PERG・VEPの改善も報告されている
点眼：局所投与でもPERG・VEPの改善が示されたが、硝子体内への浸透に伴う副作用の懸念がある²⁾

眼圧コントロール下でも進行傾向を示す開放隅角緑内障患者80名を対象としたシチコリン点眼のRCTでは、3年間のHumphrey 10-2およびOCTによるRNFL厚評価において進行が有意に抑制された¹⁰⁾。欧州ではシチコリンは特別医療用栄養食品として承認されている¹¹⁾。

Q シチコリンは緑内障に効果がありますか？

複数の臨床研究でシチコリンによるPERG・VEP改善とRNFL保護が報告されている¹⁾²⁾。経口・筋肉内・点眼のいずれの投与経路でも効果が認められているが、有意な効果の出現には1年以上の治療が必要との報告もある²⁾。現在、大規模Phase III試験が進行中である²⁾。

ニコチンアミド（NAD+前駆体）

ニコチンアミド（ビタミンB3）はNAD+の主要な前駆体である。NAD+はミトコンドリアのエネルギー産生に不可欠であり、加齢やIOPストレスにより神経でのNAD+レベルが低下することが示されている⁶⁾。

DBA/2Jマウス緑内障モデルでは、高用量ニコチンアミド補充により93%の眼で検出可能な緑内障が認められなかった⁶⁾。臨床試験（57名のクロスオーバーRCT）では、経口ニコチンアミド1.5〜3g/日の3ヶ月投与でPhNR振幅が14.8%改善し（p=0.02）、27%の患者で視野が1dB以上改善した¹⁾²⁾⁴⁾。

現在、660名の開放隅角緑内障患者を対象としたTGNT試験やニコチンアミド＋ピルビン酸併用の大規模RCTが進行中である²⁾⁴⁾。ニコチンアミド＋ピルビン酸の併用試験では、視野改善箇所の中央値がプラセボ7箇所に対し治療群15箇所と有意に多かった（p=0.005）⁴⁾。

神経栄養因子

BDNF

脳由来神経栄養因子はTrkB受容体を介してRGC生存を促進する⁸⁾

緑内障患者の房水・涙液・血清中のBDNFは健常者より有意に低下しており、バイオマーカーとしての可能性がある⁸⁾

動物モデルではBDNFの硝子体内投与でRGC保護効果が確認されているが、半減期が短く反復投与が必要⁸⁾

BDNF＋TrkBの二重過剰発現を可能にするAAVベクターを用いた遺伝子治療が開発され、Phase I/IIa試験が計画されている²⁾

CNTF・NGF

毛様体神経栄養因子（CNTF）：遺伝子改変細胞からCNTFを持続放出するNT-501デバイスのPhase II試験が進行中。Phase Iでは対照眼と比較し移植眼で視力・RNFL厚の低下が少なかった²⁾

神経成長因子（NGF）：動物モデルでRGC保護効果。点眼rhNGFのPhase Ib試験では重篤な副作用なく、構造・機能指標にrhNGFに有利な傾向がみられたが統計的有意差には達しなかった²⁾

イチョウ葉エキス

イチョウ葉エキス（GBE）は抗酸化作用と血管調節作用を持つ¹⁾²⁾⁷⁾。27名のNTG患者を対象としたクロスオーバーRCTでは、GBE 40mg×3回/日の4週間投与で視野MDが-11.40±3.27から-8.78±2.56 dBに有意に改善した（p<0.001）¹⁾²⁾。4年間の縦断的研究でもGBE治療群で有意な視野改善が報告されている²⁾。

しかし中国人NTGコホートを対象とした別のクロスオーバー試験では改善が認められず、結果は一貫していない²⁾。抗凝固薬使用中の患者には禁忌とされる¹¹⁾。

その他の候補薬

薬剤	作用機序	臨床的状況
カルシウム拮抗薬	眼血流改善	ニルバジピンで眼血流改善を報告¹⁰⁾
カシスアントシアニン	抗酸化・血流改善	2年間RCTで視野進行抑制¹⁰⁾
CoQ10	ミトコンドリア保護	6〜12ヶ月でPERG・VEP改善¹⁾³⁾
ドルゾラミド	眼血流改善	5年間研究で視野進行抑制¹⁰⁾

カルシウム拮抗薬について、緑内障診療ガイドライン（第5版）では33例の低眼圧緑内障を対象としたニルバジピンの研究でレーザードップラー法により眼血流改善が報告されたことを紹介している¹⁰⁾。カシスアントシアニンについても2年間の無作為化二重遮蔽試験で視野障害進行の有意な抑制が報告されている¹⁰⁾。

幹細胞療法・遺伝子治療

幹細胞療法では間葉系幹細胞（MSC）が注目されている。MSCはPDGF・BDNFなどの神経栄養因子を分泌する⁵⁾。しかし硝子体内注射による反応性グリオーシス・硝子体混濁・黄斑上膜の形成が報告されており²⁾、臨床応用にはさらなる研究が必要である。MSC由来エクソソームはmiRNA依存性にRGC生存と軸索再生を促進し、細胞移植のリスクを軽減する代替手段として研究されている²⁾。

遺伝子治療ではBDNF＋TrkB二重過剰発現AAVベクター²⁾、ミオシリン遺伝子の機能喪失変異導入²⁾、TEK受容体の機能獲得変異²⁾などが研究されている。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

RGC死の分子経路

視神経乳頭の篩状板においてRGC軸索は機械的ストレスを受ける。IOPに起因する周方向の応力（フープストレス）とIOP−視神経組織圧の差（trans-LC圧差）が主要な物理的因子である⁹⁾。

JNKストレス応答経路はRGC死のシグナル伝達に中心的な役割を果たす。c-Junの発現亢進が緑内障モデルのRGCとアストロサイトで確認されており、JNK2/JNK3二重欠損マウスではRGC生存率が改善する⁹⁾。JNK上流のキナーゼが損傷シグナルを伝達することが最も決定的に示されている。

逆行性軸索輸送の遮断は篩状板で生じ、神経栄養因子（特にBDNF）の細胞体への供給が途絶する。これによりアポトーシスが惹起される⁸⁾。軸索ミトコンドリアの機能障害も関与し、篩状板での無髄線維は高いエネルギー需要を持つためにとくに脆弱である⁶⁾。

NAD+代謝と加齢

NAD+はミトコンドリアの電子伝達系に不可欠な補酵素である⁶⁾。加齢とIOPストレスにより、NMNAT2（ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ2）の発現が低下し、神経でのNAD+が枯渇する⁶⁾。DBA/2JマウスではNMNAT1の過剰発現により70%以上の眼で視神経障害が予防された⁶⁾。原発開放隅角緑内障リンパ芽球ではミトコンドリア複合体Iの酵素活性低下とATP合成減少が確認されている⁶⁾。

免疫応答と神経炎症

ミクログリアの活性化とTNF-α・IL-1βの放出がRGC死を促進する⁵⁾⁹⁾。補体カスケードの活性化も関与し、CR2-Crry遺伝子治療でRGC変性が軽減された報告がある⁵⁾。Fasリガンド拮抗薬（ONL1204）はグリオーシス・マクロファージ浸潤・炎症性サイトカインを減少させ、RGC死を抑制した⁵⁾。

7. 最新の研究と今後の展望

NAD+補充療法の臨床試験

Petritiら（2021）は、NAD+の枯渇が緑内障性神経変性の中心的機序であり、ニコチンアミド補充が有望な治療標的であることをレビューした⁶⁾。DBA/2Jマウスモデルで高用量ニコチンアミドにより93%の眼で緑内障が予防され、NMNAT1過剰発現でも70%以上の眼で視神経障害が予防された。ヒト臨床試験では1.5〜3g/日でPhNR振幅改善が確認されている。

シナジスティック併用療法

Martucciら（2025）は、シチコリン＋ホモタウリン・ニコチンアミド＋ピルビン酸・CoQ10＋ビタミンB3などの多標的併用療法の有効性をレビューした³⁾。単剤では効果が限定的であった神経保護候補薬も、相補的な経路を標的とする固定用量配合剤として投与することで、RGCの電気生理指標・視野パラメータ・QOLの改善が報告されている。

NP-10フレームワーク

LiuとAng（2025）は、10のメカニズム（圧関連・血管性・細胞機能障害・機能的欠損）を体系的にカバーするNP-10ニューロプロテクションシステムを提唱した⁴⁾。個々のヌトラシューティカルのエビデンスを機序ごとに整理し、サフラン（IOP低下）、イチョウ葉＋ビルベリー（血管性）、ニコチンアミド＋ピルビン酸（ミトコンドリア）、シチコリン（機能改善）などの位置づけを示した。

免疫調節アプローチ

Skopiskiら（2021）は、Rhoキナーゼ阻害薬（リパスジル・ネタルスジル）がIOP下降に加えて神経突起伸長と軸索再生を促進することをレビューした⁵⁾。ブリモニジンとの併用で相加的な保護効果が認められた。さらにTLR4阻害薬・ホスホジエステラーゼ4阻害薬（イブジラスト）・補体阻害・Fasリガンド拮抗薬・TNF-α阻害薬（エタネルセプト）などの免疫調節アプローチによりRGC保護が動物モデルで示されている。

Q 現在進行中の主な臨床試験は何ですか？

ニコチンアミドの大規模RCT（TGNT試験、660名開放隅角緑内障対象、2026年完了予定）²⁾、シチコリン点眼のPhase III試験²⁾、CNTF放出NT-501デバイスのPhase II試験²⁾、rhNGF点眼のPhase Ib試験の次相²⁾、BDNF＋TrkB二重過剰発現AAVのPhase I/IIa試験²⁾などが進行中または計画中である。

8. 参考文献

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Martucci A, Cesareo M, Pinazo-Durán MD, et al. Next-Gen Neuroprotection in Glaucoma: Synergistic Molecules for Targeted Therapy. J Clin Med. 2025;14(17):6145.

Liu Z, Ang GS. Nutraceuticals and Neuroprotection for Glaucoma—Introducing the NP-10 System. Ther Adv Ophthalmol. 2025;17:1-11.

Skopiski P, Radomska-Leśniewska DM, Izdebska J, et al. New Perspectives of Immunomodulation and Neuroprotection in Glaucoma. Cent Eur J Immunol. 2021;46(1):105-110.

Petriti B, Williams PA, Lascaratos G, et al. Neuroprotection in Glaucoma: NAD+/NADH Redox State as a Potential Biomarker and Therapeutic Target. Cells. 2021;10(6):1402.

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Lambuk L, Mohd Lazaldin MA, Ahmad S, et al. Brain-Derived Neurotrophic Factor-Mediated Neuroprotection in Glaucoma: A Review of Current State. Front Pharmacol. 2022;13:875662.

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European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.

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