緑内障は網膜神経節細胞（RGC）の消失により視神経乳頭陥凹と視野欠損を呈する疾患群である。最も広く認識された修正可能なリスク要因は眼圧（IOP）であるが、高眼圧のすべてが緑内障を発症するわけではなく、眼圧が正常範囲でも生じる正常眼圧緑内障（NTG）も存在する3)。
正常眼圧緑内障では眼圧が統計学的正常範囲にとどまるが、眼圧が高いほど視神経障害が進行しやすく、眼圧下降治療により進行を抑制できる3)。しかし、眼圧下降治療に反応しない例も多く、眼圧以外のメカニズムの関与が示唆されている。近年、視神経乳頭での圧負荷には眼圧のみならず頭蓋内圧（ICP）も関与すると考えられるようになった。
眼圧レベルが創出する機械的ひずみは、篩状板（lamina cribrosa: LC）における軸索機能に影響を及ぼす1)。視神経乳頭の物理的応答は眼圧レベル、篩状板のコラーゲン線維構造、視神経乳頭の形態学、および3次元荷重構造の生体力学的特性に依存する。
正常眼圧緑内障の発症には複数の因子が関与する。第一に、視神経乳頭への圧負荷は眼圧だけでなくICPとの差（TLPG）によって決まるため、ICPが低い患者では正常な眼圧でも視神経への相対的な圧負荷が増大する。第二に、乳頭構造の脆弱性、循環障害、神経栄養因子枯渇、酸化ストレスなどの眼圧非依存性因子が関与する。第三に、眼圧の日内変動や測定誤差により、診察時に正常でも他の時間帯に高眼圧を示している可能性もある。
篩状板は強膜後部にある網目状の構造物であり、視神経線維が眼外へ出る通路となっている。前方は眼球内部、後方は髄膜に囲まれた視神経である。視神経を囲むくも膜下腔内の脳脊髄液（CSF）は、脳・脊髄を囲むくも膜下腔と連続する。
RGC軸索は篩状板の孔を通過し、この部位で眼圧による機械的力に曝露される1)。篩状板は緑内障における軸索損傷の主要部位と考えられ、順行性・逆行性の軸索輸送がマウス・ラット・サル・ヒトの緑内障で障害される1)。
篩状板レベルで眼圧とICPの間に生じる「篩状板横断圧力勾配（translaminar pressure gradient: TLPG）」が視神経損傷の主要な決定要因とされる。ヒトにおけるTLPGは平均20〜33 mmHg/mmと推定されている。
TLPG = (IOP − ICP) / 篩状板の厚さ
視神経乳頭は2つの力学的ストレスに曝される1)。第一に眼圧による傍乳頭強膜の環状応力（hoop stress）、第二に眼圧とより低い視神経組織圧の間の篩状板横断勾配による応力である1)。篩状板の毛細血管・アストロサイト・軸索は、網膜や有髄視神経にはない固有の生体力学的影響に曝される。
FleishmanとBerdahlは「緑内障の脳脊髄液（CSF）理論」を提唱した。眼圧とICPの2つの圧力のバランスがTLPGを決定し、ICP低下または眼圧上昇によりTLPGが増大すると篩状板への損傷が生じ、篩状板前面深度（ASLC深度）の増加と視神経乳頭陥凹が生じるとするものである2)。
| 臨床状態 | 眼圧 | ICP | TLPG | 視神経乳頭所見 |
|---|---|---|---|---|
| 高眼圧緑内障 | 上昇 | 正常 | 増大 | 陥凹拡大 |
| NTG | 正常 | 低下 | 増大 | 陥凹拡大 |
| IIH | 正常 | 上昇 | 減少 | 乳頭腫脹 |
この理論の逆の効果は、特発性頭蓋内圧亢進症（IIH）や眼低血圧で確認できる。特発性頭蓋内圧亢進症ではICPの上昇により前方への力が優位となり、視神経乳頭腫脹が生じる。特発性頭蓋内圧亢進症患者は上昇したICPを相殺するために高眼圧を呈する傾向がある可能性が指摘されている。
もう一つの仮説として、ICPが低いまたは眼圧が高い場合に視神経へのCSF流入が減少・遮断されるというメカニズムも提案されている。動物およびヒトの研究で、緑内障・正常眼圧緑内障において視神経へのCSF流入の減少が示されている。
主要な臨床研究
Berdahlら（2008年）：診断的腰椎穿刺を受けた約30,000名の後ろ向き研究で、原発開放隅角緑内障患者のICPが年齢対照群より有意に低いことを報告した2)。平均ICPは原発開放隅角緑内障 11.2 mmHg vs 対照 11.8 mmHg（p<0.0001）。正常眼圧緑内障患者ではさらに低く8.7 mmHgであった。
Renら（2010年）：前向き研究で、正常眼圧緑内障（9.5 mmHg）のICPが原発開放隅角緑内障（11.7 mmHg）および正常対照群（12.9 mmHg）より有意に低いことを示した。
Siaudvytyteら：原発開放隅角緑内障が有意に高いTLPGを有することを実証した。正常眼圧緑内障において高いTLPGは神経網面積の減少と関連していた。
動物実験と追加エビデンス
Morganら：CSF圧が篩状板後方圧の主要な決定要因であり、CSF圧を変化させる効果は眼圧を変化させることと生体力学的に同等であると結論した。
Yablonskiら：ネコ眼でICPを低下させることで緑内障様の陥凹と軸索腫脹が誘発されること、眼圧を同時に低下させると変化が打ち消されることを実験的に実証した。
加齢との関連：ICPは加齢とともに低下する。この事実は高齢者における緑内障有病率の高さを部分的に説明しうる。
ただし、相反する結果を示す研究もある。Lindenらの研究では正常眼圧緑内障患者と正常対照群のICPに有意差は認められなかった。高眼圧症患者ではICPが正常眼より有意に高いとの報告もあり2)、ICPが視神経を保護的に作用している可能性が示唆される。
現在、ICPは主に腰椎穿刺により測定される。腰椎穿刺は侵襲的であるが、ICPを正確に反映することが示されている。非侵襲的なICP測定法も探索されているが、腰椎穿刺ほどの信頼性・正確性は証明されていない。また、体位や日内変動によるICPの変動幅が、緑内障患者と非緑内障患者のICP差（数mmHg）と同程度であるため、研究の信頼性に影響する可能性がある。
ChangとSinghは、正常圧水頭症（NPH）患者における緑内障有病率を後ろ向きに評価した。NPH患者の緑内障有病率は18.1%であり、年齢対照群（5.6%）の約3倍と有意に高かった（p=0.02）。NPH患者は圧力関連損傷に対する神経学的脆弱性が高まっている可能性が仮説として提唱された。
もう一つの理論として、NPH患者の一部が受けた脳室腹腔（VP）シャント術によりICPが低下し、TLPGが増大して緑内障性損傷に至ったとする説がある。Gallinaらの研究では、VPシャント術後6ヶ月以上経過したNPH患者22名中9名がシャント設置後に新規の正常眼圧緑内障を発症した。低ICP曝露期間が緑内障発症の有意なリスク要因であることも示された。
追跡調査では、さらに2名がシャント設置後に正常眼圧緑内障を発症し、最終的にコホートの50%が正常眼圧緑内障を発症した。
篩状板はRGC軸索損傷の主要部位である1)。RGCの死に至る機序として以下が提唱されている1)。
軸索輸送障害：篩状板での逆行性軸索輸送の遮断により、神経栄養因子の供給が途絶え、アポトーシスが誘導される1)。RGCは正常発達においても適切な標的ニューロンに到達できない場合にアポトーシスで死滅するが、緑内障ではこのプログラム細胞死が再現される1)。
ミトコンドリア機能障害：篩状板の無髄線維はエネルギー要求が高く、軸索ミトコンドリアの機能不全が損傷に関与する可能性がある1)。
機械感受性チャネル：RGCの細胞膜にはTRPV1などの機械感受性チャネルが存在し、眼圧変動を感知する1)。TRPV1は実験的眼圧上昇によるRGC死に関与することが示されている1)。
「視神経乳頭の生体力学理論」では、眼圧に関連した結合組織への圧迫（stress）と緊張（strain）が、結合組織・軸索・グリア細胞に対して病態生理学的影響を与えるとされる。眼圧非依存性因子（虚血、炎症、自己免疫、アストロサイトの生物学的変化）も眼圧依存性因子と共同して視神経障害に影響する可能性がある。
特発性低髄液圧症候群（ILHS）患者のASLC深度は対照群より有意に高い。この所見は、TLPGが篩状板構造の決定要因であり、高いTLPGを伴う低ICPが緑内障と同様の篩状板深度増加をもたらすことを実証している。スウェプトソースOCTや深部イメージング強調技術により、ASLC深度とTLPGの評価が可能となっている。
TLPGとICPの評価は将来的に緑内障患者の評価ツールとなりうるが、複数の未解決課題が存在する。
眼窩隔膜の影響：腰椎穿刺で評価したICPが眼窩内の流体の流れを制限する眼窩隔膜の存在を反映できているか不明である。
流体力学の未解明：体位変化や患者の活動がICP評価に与える役割が十分に定義されていない。
最適な測定法の未確立：侵襲的（腰椎穿刺）と非侵襲的測定法のいずれが最適かが確立されていない。
臨床的には、体位性頭痛などの低ICP症状を呈する患者で緑内障の兆候を探ることが重要である。眼圧とICPの2つの圧力間の生理学的バランスはRGCとその軸索の健康にとって不可欠であり、このプロセスの調節不全が緑内障の病因において重要な役割を果たしている可能性がある。
