Kayser-Fleischer輪
ウィルソン病（Kayser-Fleischer輪）
ひとめでわかるポイント
Section titled “ひとめでわかるポイント”1. ウィルソン病（Kayser-Fleischer輪）とは
Section titled “1. ウィルソン病（Kayser-Fleischer輪）とは”ウィルソン病（Wilson disease）は、肝臓における銅輸送膜蛋白ATP7Bの異常により、胆汁への銅の排泄とセルロプラスミンとしての血液中への分泌が障害され、全身臓器に銅が蓄積する疾患である。肝レンズ核変性症（hepatolenticular degeneration）とも呼ばれる。
- 遺伝形式：常染色体潜性（劣性）遺伝。ATP7B遺伝子は第13染色体に位置する。
- 発生頻度：わが国では35,000〜45,000人に1人と推定される。有病率は約100万人あたり30人。
- 発症年齢：3歳から50歳代まで幅広いが、ピークは10〜11歳である。患者の半数は16歳以前に発症する。
- 指定難病に指定されている。
Kayser-Fleischer輪
Section titled “Kayser-Fleischer輪”KF輪はDescemet膜レベルの深さに存在する角膜周辺部の銅沈着である。幅1〜3 mmで、通常褐色であるが黄色や緑色を呈することもある1)。最初は角膜上方と下方に現れ、その後全周に及ぶ。輪部との間に透明帯はない。
Wilson病患者の60〜90%にKF輪がみられる。前駆症状のない例では59%であるが、神経症状を有する例ではほぼ100%に認められる2)。KF輪は診断に有効であるが必須の所見ではない。
Q KF輪はWilson病以外でも見られるか？
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
AはKayser-Fleischer ringの銅沈着、Bは鑑別となるpseudo-Kayser-Fleischer ringの色調差を示す。角膜周辺部の沈着リングがWilson病の手がかりになる。
KF輪自体は通常無症状で、視力に重大な影響を与えない。Wilson病としての自覚症状は全身症状が中心となる。
- 神経症状：振戦（粗大振戦、翼状振戦）、構音障害、ジストニア、歩行障害。
- 精神症状：攻撃的行動、集中力低下、学業成績の低下。
- 肝症状：倦怠感、黄疸、腹水。
- 眼症状：KF輪による自覚症状はまれ。異物感を訴えることがある3)。
臨床所見（医師が診察で確認する所見）
Section titled “臨床所見（医師が診察で確認する所見）”ひまわり状白内障
KF輪の消退
Section titled “KF輪の消退”治療によりKF輪は軽減・消失しうる。消退は出現の逆順に進行する（全周→上下方のみ→消失）。
D-ペニシラミン治療を開始した19歳女性では、6か月という短期間でKF輪の著明な退色が得られた2)。通常、KF輪の消退には数年を要するとされるが、本症例のような急速な消退も報告されている2)。肝移植後にも消退が確認されているが、消退の速度は症例により異なる2)。
| 臓器 | 主な所見 |
|---|---|
| 肝臓 | 慢性肝炎、肝硬変、劇症肝不全 |
| 脳（被殻） | 振戦、ジストニア、構音障害 |
| 腎臓 | アミノ酸尿、糖尿、銅排泄増加 |
| 血液 | 溶血性貧血（クームス試験陰性） |
Q Wilson病を疑うべき臨床像は何か？
A
若年者の原因不明の肝障害（慢性肝炎、肝硬変）、原因不明の錐体外路症状（振戦、ジストニア）、精神症状の出現が典型的な疑い症状である。非典型的な発症として腎症状（IgA腎症として発症した例の報告がある4)）や血液学的異常（巨大血小板症として発見された例もある3)）でも、Wilson病を鑑別に挙げる必要がある。細隙灯検査でKF輪が確認されれば診断の強い裏付けとなる。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”遺伝学的背景
Section titled “遺伝学的背景”Wilson病はATP7B遺伝子（第13染色体）の変異による常染色体潜性遺伝疾患である。ATP7Bは肝細胞における銅輸送に関与し、胆汁中への銅排泄とセルロプラスミンへの銅結合を担う。ATP7Bの機能喪失により銅の排泄が障害され、肝臓を中心に全身臓器に銅が蓄積する。
遺伝子型と表現型の乖離
Section titled “遺伝子型と表現型の乖離”同一のATP7B変異を有する一卵性双生児において、一方は重症の神経症状（車椅子、無言症）でKF輪陽性、他方は無症状で軽度の肝酵素上昇のみという著しい表現型の差異が報告されている5)。KF輪の発現程度も双生児間で異なりうる5)。エピジェネティックな機序（生活習慣、妊娠、メチオニン代謝、DNAメチル化）が表現型の乖離に関与すると推測されている5)。
Wilson病は遺伝性疾患であり、環境的リスク因子は特定されていない。常染色体潜性遺伝であるため、両親がともに保因者の場合に25%の確率で発症する。
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”診断基準（Leipzigスコア）
Section titled “診断基準（Leipzigスコア）”Wilson病の診断にはLeipzigスコアが用いられる。KF輪の存在は2点に相当し、診断の重要な要素である3)。
- 血清セルロプラスミン値：85〜90%の症例で低下する。
- 24時間尿中銅排泄量：有症状例で100 μg/24時間以上の増加を示す。
- 遊離銅（非セルロプラスミン結合銅）：上昇する。
- 全血算：溶血性貧血（銅が解糖系酵素を阻害）を示すことがある。
- T2強調MRI：尾状核および被殻の萎縮、信号強度増強を認める。
- 遺伝子検査：ATP7B遺伝子変異の同定。
- 細隙灯顕微鏡検査：KF輪の検出に必須である。平行六面体照明で観察する1)。
- 隅角鏡検査：初期の不完全なKF輪の検出に必要な場合がある。
- 前眼部OCT：Descemet膜レベルの高輝度反射としてKF輪を描出可能2)。
| 鑑別疾患 | 鑑別のポイント |
|---|---|
| 角膜銅症（眼内銅異物） | 外傷歴あり、片眼性 |
| Fleischer ring（円錐角膜） | 鉄の沈着、円錐の基部 |
| 老人環 | 脂質沈着、輪部との間に透明帯あり |
| アミオダロン角膜症 | 渦巻き状、上皮深層 |
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”銅キレート薬または亜鉛薬の内服による除銅が治療の基本である。生涯にわたる治療継続が必要である。
銅キレート薬
D-ペニシラミン（メタルカプターゼ®）：第一選択薬。銅と結合して尿中排泄を促進する。長期内服でKF輪が消失することがある。副作用として腎症（ネフローゼ症候群）、骨髄抑制、皮疹がある。
トリエンチン（メタライト®）：D-ペニシラミンの副作用出現時に使用される代替薬。トリエンチン四塩酸塩（Cuprior®）が近年使用可能となっている1)。
亜鉛薬
亜鉛製剤：消化管での銅吸収を阻害する。キレート薬と併用または単独で使用される。
注意点：長期の亜鉛単独療法で銅欠乏を生じることがある7)。銅欠乏は汎血球減少や脊髄後索症（ミエロパチー）を引き起こしうる7)。長期治療中は定期的な血算と血清銅のモニタリングが必要である7)。
劇症肝不全に対しては肝移植が適応となる。肝移植後にKF輪が消失することが確認されている2)。
神経症状（ジストニア、振戦）に対してはボツリヌス毒素注射による対症療法が有効とされている。
モニタリング
Section titled “モニタリング”治療中は肝酵素、INR、全血算、尿検査、血清銅、セルロプラスミンの定期的なモニタリングが推奨される。年1回の24時間尿中銅排泄量の測定を行う。
Q 治療でKF輪は消えるか？
A
銅キレート薬（D-ペニシラミン、トリエンチン）の治療によりKF輪は軽減・消失しうる。消退は出現の逆順に進行し、通常は数年を要する。しかし、19歳女性のD-ペニシラミン治療例で6か月という短期間の急速な消退が報告されている2)。肝移植後にも消失が確認されている。KF輪の消退は必ずしも全身症状の改善と相関しない点に注意が必要である2)。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”銅代謝の障害
Section titled “銅代謝の障害”正常ではATP7Bが肝細胞内で銅をセルロプラスミンに結合させ血中に分泌するとともに、余剰の銅を胆汁中に排泄する。ATP7Bの機能喪失により、銅の胆汁排泄が低下し、セルロプラスミンへの銅結合も障害される。その結果、非セルロプラスミン結合銅（遊離銅）が増加し、肝臓、脳（被殻）、角膜、腎臓などに銅が蓄積する。
KF輪の形成機序
Section titled “KF輪の形成機序”房水中の遊離銅がアルブミンに緩く結合した状態でDescemet膜に沈着する2)。銅の沈着はDescemet膜レベルの深さに限局し、幅1〜3 mmの環状病変を形成する。輪部との間に透明帯がないことが老人環との重要な鑑別点である。沈着は最初に角膜上方と下方に出現し、次いで全周に及ぶ。
銅の組織毒性
Section titled “銅の組織毒性”銅はラジカル産生を介して組織毒性を発揮する。肝臓ではFenton反応による活性酸素種（ROS）の産生が肝細胞障害を引き起こす。脳では基底核（特に被殻）への銅蓄積が錐体外路症状の原因となる。
白血球への銅蓄積により、細胞内のミトコンドリアが膨化し封入体様の構造を形成することがある3)。質量分析で白血球内の銅濃度が対照の約20倍であったとする報告があり、銅毒性の新たな指標として注目されている3)。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”非典型的な初発症状の認識
Section titled “非典型的な初発症状の認識”Wilson病は典型的な肝・神経症状以外にも多彩な臓器障害で発症しうる。IgA腎症が初発症状であった26歳男性例では、原因不明の肝障害と軽微な手指振戦から本疾患が疑われ、細隙灯検査でKF輪を確認して確定診断に至った4)。
48歳女性では巨大血小板症と白血球封入体が初発所見であり、2年後の神経症状出現時に細隙灯検査でKF輪が発見され、Leipzigスコア4点（KF輪2点、神経症状1点、遺伝子変異1点）でWilson病と診断された3)。
遺伝子型と表現型の乖離
Section titled “遺伝子型と表現型の乖離”同一のATP7B変異（c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln）を有する一卵性双生児において、一方は重症神経型（車椅子、無言症、KF輪陽性）、他方はほぼ無症状（軽度肝酵素上昇のみ）という著しい表現型差が報告された5)。重症例はD-ペニシラミン高用量（1800 mg/日まで）とその後のCuprior®への切り替えで劇的な神経症状改善が得られた5)。
小児Wilson病の診断と管理の課題
Section titled “小児Wilson病の診断と管理の課題”小児期のWilson病では臨床症状が非特異的で診断が遅れやすい6)。セルロプラスミン低値は感度が高いが、急性肝炎やネフローゼ症候群でも低下するため特異度に限界がある6)。遺伝子検査の役割がますます重要となっている6)。
治療過剰による銅欠乏
Section titled “治療過剰による銅欠乏”長期の亜鉛療法を受けた338例中3例で医原性銅欠乏が発生した（中央値16年以上）7)。銅欠乏は汎血球減少（特に好中球減少）と脊髄後索症を引き起こし、血球減少は治療調整で回復するが神経症状は部分的にしか改善しない7)。銅欠乏による視神経症は緩徐に進行し、未治療では不可逆的な視力障害に至る可能性がある7)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
- Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
- Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
- Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
- Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
- Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
- Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.